Familiární amyloidová polyneuropatie - klinický obraz, diagnostika a léčba

05/2018

MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.1, MUDr. Sandra Kurčová2

1) Hematoonkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

2) Neurologická klinika LF UP a FN, Olomouc

 

SOUHRN

Familiární amyloidová polyneuropatie patří mezi vzácná dědičná onemocnění s endemickým výskytem. V České republice je výskyt doposud raritní. Podkladem onemocnění je depozice amyloidu, bílkovinného materiálu, který je tvořen molekulami tranthyretinu s atypickou strukturou v důsledku mutací v genu pro transthyretin. Onemocnění se nejčastěji projevuje postižením periferního a autonomního nervového systému, nezřídka však dochází k postižení i jiných orgánů, zejména pak srdce. Diagnózu potvrdí genetické vyšetření. Léčba spočívá v ovlivnění produkce amyloidogenní formy transthyretinu (transplantace jater), stabilizaci tetramerů molekul (tafamidis, diflunisal) či narušení amyloidogenních fibril. Nedílnou součástí je taktéž léčba symptomatická.

 

KLÍČOVÁ SLOVA

familiární amyloidová polyneuropatie, amyloidóza, transthyretin, léčba

 

SUMMARY

Familial amyloid polyneuropathy is a rare inherited disease with endemic occurrence. In the Czech Republic, the occurrence has so far been scarce. The basis of the disease is the deposition of amyloid, a proteinaceous material composed of trantyretine molecules with atypical structure due to mutations in the transthyretin gene. Disease is most often manifested by affection of the peripheral and autonomic nervous system, but other organs, especially the heart, are often affected. Diagnosis confirms the genetic examination. Treatment involves the production of amyloidogenic forms of transthyretin (liver transplantation), stabilization of tetramer molecules (tafamidis, diflunisal), or amyloidogenic fibril disruption. Symptomatic treatment is an integral part of the treatment.

 

KEY WORDS

familial amyloid polyneuropathy, amyloidosis, transthyretin, treatment

 

 

 

ÚVOD

Amyloidózy tvoří poměrně heterogenní skupinu onemocnění, jejichž společným rysem je ukládání amyloidu - insolubilního bílkovinného materiálu fibrilárního charakteru. Amyloid je extracelulárně deponován v tkáních, což vede k jejich dezorganizaci a následné funkční poruše. Doposud bylo identifikováno více než 30 různých amyloidogenních proteinů. V zásadě rozlišujeme amyloidózu podle rozsahu postižení na systémovou a lokalizovanou, podle charakteru přenosu pak na získané a hereditární typy. Nejčastější typy amyloidóz uvádí tab. 1.1

V našich podmínkách se nejčastěji setkáváme s AL (light-chain amyloidosis) typem amyloidózy, která náleží do skupiny monoklonálních gamapatií a jejíž příčinou je ukládání monoklonálních lehkých řetězců imunoglobulinu v tkáních.2 Hereditární amyloidózy představují přibližně 4 % celkového počtu případů a jsou často vázány na endemické oblasti. Nejčastějším dědičným typem je amyloidóza z depozice mutovaného transthyretinu (mTTR), jejímž prekursorovým proteinem je transthyretin - prealbumin. Nejčastější varianty mTTR se manifestují neuropatickým postižením ve formě familiární amyloidové polyneuropatie (FAP) či postižením kardiálním u familiární amyloidové kardiomyopatie (FAC).3 Získaná forma TTR amyloidózy je prezentována tzv. senilní amyloidózou, amyloidózou z depozice nativního transthyretinu (wild-type TTR, wtTTR). Onemocnění postihuje typicky starší muže a klinicky se projevuje srdečním postižením a výskytem syndromu karpálního tunelu. Přesný patofyziologický mechanismus tohoto onemocnění stále ještě není objasněn.

 

 

EPIDEMIOLOGIE

Familiární výskyt FAP poprvé popsal Andrade v roce 1952 v populaci v severním Portugalsku.4 Následně byly dokumentovány další endemické oblasti ve Švédsku, Japonsku a Brazílii. Celková incidence v Evropě je uváděna jako méně než jeden nemocný na 100 000 obyvatel.5 Naopak v endemické oblasti severního Portugalska je udáván výskyt jednoho případu FAP na 538 jedinců, v endemických oblastech Švédská je udávána incidence nosičů mutace v populaci kolem 2-4 %.6,7 V USA je udáván výskyt mTTR amyloidózy u jednoho nemocného na 100 000 obyvatel, nicméně nejčastější výskyt je ve formě FAC v populaci afrických Američanů.5,8

 

PATOFYZIOLOGIE A KLINICKÝ OBRAZ

Transthyretin je dominantně syntetizován v játrech, v menší míře pak v plexus choroideus v mozku a v retině, a plní funkci transportního proteinu pro řadu proteinů (thyroxin, retinol).9,10 Gen TTR kódující transthyretin je lokalizován na 18. chromosomu. Mutace v genu vedou k destabilizaci tetramerů proteinu, který následně získává amyloidogenní potenciál.11,12

V současnosti bylo identifikováno více než 120 mutací v TTR genu, s autosomálně dominantním typem dědičnosti. Nejčastějším typem mutace (více než 50 % ze všech TTR mutací) je jednonukleotidová substituce na pozici 30 způsobující záměnu valinu za methionin (Val30Met) - podkladem pro FAP I. typu. Samotné jednotlivé mutace se liší v penetraci a dále pak v klinických projevech, které jsou ovlivněny přítomností polymorfismů či enviromentálními vlivy. Rovněž i prognóza nemocných je závislá na typu mutace a postižených orgánech.9,10,12 Podkladem FAC jsou zejména mutace TTR genu Val122Ile a Leu111Met vedoucí k dominantnímu srdečnímu postižení, endemické oblasti jsou zejména Dánsko a oblast střední Ameriky.13 Incidence mutace Val122Ile je v populaci Afroameričanů udávána mezi 3-3,9 %.8

FAP je spojena s multiorgánovým postižením, avšak dominujícím klinickým příznakem FAP je progredující axonální senzitivně-motorická polyneuropatie, která je přítomna u přibližně 90 % nemocných. Klinické příznaky se objevují mezi 20. a 80. rokem věku, samotný věk klinické manifestace je však variabilní a závislý na endemické oblasti.14,15 U nemocných v Portugalsku dochází ke klinické manifestaci choroby mezi 30.-40. rokem (medián 33 let) věku s rychlou progresí (early-onset), naopak u švédských nemocných jsou popisovány klinické projevy až mezi 50. a 80. rokem věku (medián 56 let, late-onset), ačkoliv obě populace nesou identickou mutaci. Tento fenotypový rozdíl je vysvětlován genetickými faktory a enviromentálními vlivy.6,16,17 Je taktéž známo, že u části postižených potomků dochází k časnějším projevům FAP nežli u rodičů, tento úkaz je vysvětlován vzrůstajícím počtem kopií mitochondriální DNA.18 Rovněž i klinická manifestace může být rozdílná. Pro „early-onset“ (Portugalsko, Brazílie) formu je typická rodinná anamnéza výskytu onemocnění (94 %), typickými iniciálními projevy jsou periferní (57 %) a autonomní neuropatie (48 %), kachektizace s úbytkem hmotnosti a postižením převodního srdečního systému. Medián přežití je udáván 11 let. Naopak „late-onset“ forma (Švédsko, Francie, Itálie) je charakterizována dominantně periferní neuropatií (81 %) a častějšími projevy srdečního postižení. Autonomní neuropatie je sledována pouze u malého počtu nemocných (10 %), medián přežití je 7,3 roku. U „late-onset“ formy rovněž chybí často rodinná anamnéza (pouze u 48 %).6,16,17 Některé FAP mutace mohou být spojeny s velmi rychlým a agresivním postupem onemocnění, což dokumentuje i naše vlastní pozorování.19

Postižení nervů u FAP je charakterizováno jako senzitivně-motorická, stranově symetrická neuropatie s distálním maximem (elektivní postižení axonů s nejdelším průběhem) a se současným postižením tenkých nemyelinizovaných vláken. V počátečním stadiu nemocní udávají senzitivní diskomfort v oblasti chodidel se sníženou citlivostí, spontánní bolestivostí (a/nebo dysesteziemi) a porušeným vnímáním teploty (pacienti vnímají pocit chladných chodidel), jako obraz postižení nemyelinizovaných a slabě myelinizovaných vláken. Porucha citlivosti na dolních končetinách se šíří proximálně a následně postihuje i horní končetiny a přední plochu trupu. Svalová síla a reflexy jsou obvykle v normě. S postupem onemocnění dochází k postižení silných myelinizovaných motorických vláken a vzniká periferní paraparéza dolních končetin, nejprve distálně (častá peroneální stepáž) opět s další propagací slabosti do stehenních a pletencových svalových skupin stejně jako i na horní končetiny. Už střední fáze onemocnění je charakterizovaná těžkými svalovými atrofiemi. Poškození silných myelinizovaných senzitivních vláken způsobuje poruchu hlubokého čití s nejistotou postoje a chůze ve smyslu proprioceptivní ataxie se zhoršením při vyřazení zrakové kontroly (večerní šero, tma). Neuropatická bolest je pálivého charakteru horšící se v noci, často s alodynií. Porucha čití dolních končetin často vede k vzniku poranění, rozvoji plantárních defektů či osteoartropatie. Popisováno je i fokální postižení kraniálních nervů či nervů trupu, častý bývá syndrom karpálního tunelu. Postižení autonomního nervového systému je spojeno s impotencí, anhidrózou, ortostatickou hypotenzí či neurogenním měchýřem. Postižení motility gastrointestinálního traktu (často je přítomno střídání epizod zácpy a průjmu) spolu s přímou imbibicí amyloidem je spojeno s malabsorpcí živin vedoucí k další malnutrici a kachektizaci.14'15

Některé práce popisují i postižení centrálního nervového systému ve formě leptomeningeální infiltrace vedoucí k ischemickým či krvácivým mozkovým příhodám či ataxii.9,14 Leptomeningeální infiltrace se často manifestuje kognitivní poruchou a může vyústit až v přechod do demence. Srdeční postižení bývá pozorováno až u 50-62 % nemocných s rozvinutým onemocněním. Příznaky zahrnují městnavou srdeční slabost s dušností a otoky, časté jsou arytmie či poruchy převodního srdečního systému. Echokardiografie prokazuje koncentrickou hypertrofii s rozšířením mezikomorového septa a restrikční poruchou, laboratorně bývá zachycena elevace hodnot srdečních biomarkerů.14,15,20,21 Naopak postižení ledvin, tedy zvýšená proteinurie a/nebo renální nedostatečnost, je málo časté. Depozita amyloidu se vykytují nejen ve strukturách glomerulů a tubulů, ale bývají zasaženy i cévy.22 Oční postižení zahrnuje zákaly sklivce, zvýšení nitroočního tlaku či syndrom suchého oka.23 K posouzení tíže postižení pohybového aparátu se v praxi používá stážovací systém podle Coutinho et al. (stadium 0 - III) a podle Yamamota et al. (PND - modified polyneuropathy disability score, stadium I - IV), k posouzení stavu nutrice pak modifikovaný body mass index (mBMI).14,24,25

 

DIAGNOSTIKA

Samotná diagnostika onemocnění zahrnuje fyzikální vyšetření, detailní rodinnou anamnézu a komplexní neurologické vyšetření s elektromyografií (EMG).14' 15 U nemocných bez známé rodinné anamnézy mTTR amyloidózy je potřebné provést histologickou verifikaci amyloidových mas s jejich důslednou typizací pomocí imunohistochemie, imunofluorescence či proteomických metod (obr. 1 a 2). Endoskopická biopsie z oblasti gastrointestinálního traktu bývá preferována a je spojena s 85% senzitivitou, taktéž i biopsie labiální slinné žlázy je spojena s vysokou senzitivitou. Biopsie surálního nervu je méně senzitivní, neboť postižení amyloidem je obvykle náhodné a sporadické.14'15,26 Nejčastěji používaná technika biopsie podkožního tuku, používaná v diagnostice AL amyloidózy, bývá taktéž u TTR méně přínosná. Je nutné podotknout, že výběr lokality biopsie a histologických metod závisí na zkušenostech daného pracoviště. Obvykle je doporučována spolupráce s hematologem právě k vyloučení mnohem častější AL formy amyloidózy.

 

 

Definitivní diagnóza je potvrzena sekvenací TTR genu s detekcí amyloidogenní mutace (v ČR provádí Ústav dědičných a metabolických poruch, Všeobecná fakultní nemocnice Praha). Podmínky pro presymptomatické testování u příbuzných jsou upraveny podle doporučení European network for TTR-FAP (ATTReuNET) a případné laboratorní genetické vyšetření by mělo být součástí genetického poradenství a lze vyšetřit pouze osoby starší 18 let.27

Další paraklinická vyšetření potřebná zejména k posouzení orgánového postižení zahrnují laboratorní testy (krevní obraz, biochemický screening včetně albuminu a kardiálních biomarkerů, stanovení proteinurie), dále EKG, echokardiografii a ve vybraných případech pak vyšetření srdce pomocí magnetické rezonance či DPD scintigrafie.26

 

LÉČBA

Léčba nemocných s FAP zahrnuje dvojí aspekty - zabránění dalšího přísunu a depozice amyloidogenního proteinu a ovlivnění symptomů spojených s postižením periferního a autonomního nervového systému. FAP patří mezi vzácná onemocnění. Protože řada pracovišť preferovala odlišné léčebné postupy a s ohledem na vývoj nových moderních léků, byla snaha sjednotit léčebná doporučení. Proto byl v roce 2016 publikován první evropský konsenzus pro diagnostiku a léčbu FAP.26 Jako iniciální terapie u nemocných s FAP v časném stadiu by měla být indikována léčba léčivem tafamidis meglumin. V případě selhání terapie lze zvážit provedení ortotopní transplantace jater (OLT); v případě současné závažné kardiomyopatie či nefropatie lze provést kombinovanou transplantaci jater a srdce, resp. ledvin. V případě nemocných s těžším stadiem neurologického postižení, refrakterních ke konvenční léčbě či s kontraindikací k OLT, lze zvážit léčbu ve studiích či terapii některým z léků v off-label režimu.26,28

Ortotropní transplantace jater představuje kauzální léčebnou modalitu, jelikož 95 % transthyretinu je produkováno játry, a představuje standardní terapeutický postup u nemocných schopných OLT podstoupit. První transplantace byla provedena v roce 1990 ve Švédsku u nemocného nesoucího mutaci Val30Met a doposud bylo provedeno více než 2 000 jaterních transplantací v 19 zemích. Pětileté přežití je uváděno u 82 % nemocných s Val30Met mutací, u non-Val30Met je to 59 %. Kratší dlouhodobé přežití u non-Val30Met je vysvětlováno odlišným typem mutace s rozdílnou afinitou amyloidu ke tkáním a závažnějším postižením orgánů u „late-onset“ forem.29,30 Ortotopní transplantace jater má vliv na celkové přežití nemocných s FAP. Yamashita et al. uvádí 100% 10leté přežití u Val30Met „early-onset“ nemocných, kteří podstoupili OLT oproti 56,1 % u pacientů léčených symptomatickou terapií.31 Ortotopní transplantace jater má jednoznačný efekt na neuropatické obtíže, u naprosté většiny nemocných (70 %) dochází k zastavení progrese neuropatie, u řady pacientů spolu s řádnou podpůrnou a rehabilitační léčbou dochází i k postupné regresi obtíží. Naopak stupeň autonomní dysfunkce zůstává nezměněn.25,32 Přibližně u třetiny nemocných však může po úspěšné OLT nadále docházet ke zhoršování schopnosti chůze. Tento stav je vysvětlován z části pokračující depozicí nativního transthyretinu v nervové tkáni. Nezávislými rizikovými faktory jsou výrazný úbytek na váze, předchozí problémy s chůzí či „late-onset“ forma FAP.33 OLT má u většiny nemocných příznivý účinek na nutriční stav. Naopak progrese depozice transthyretinu v centrální nervové soustavě (CNS) a oku není OLT ovlivněna, jelikož syntéza transthyretinu fyziologicky probíhá i v plexus choroideus a retině.24 U části nemocných může po OLT docházet k dalšímu postižení srdečních funkcí, příznivý efekt OLT závisí na iniciální přítomnosti kardiomyopatie, „early“ či „late-onset“ formě a typu TTR mutace (Val30Met vs. nonVal30Met). Progrese amyloidové kardiomyopatie je opět z části vysvětlována pokračující depozicí nativního transthyretinu v myokardu.24 Progrese onemocnění se nejčastěji projevuje městnavou srdeční slabostí či poruchami srdečního převodního systému. Ortotopní transplantace jater je zatížena celou řadou limitací. Řada nemocných není schopna vzhledem k věku, pokročilosti choroby a komorbiditám zákrok podstoupit. Mortalita v souvislosti s výkonem (srdeční selhání, selhání jater, infekce) je uváděna kolem 3,5 %.25 Otázkou je i dlouhodobá imunosuprese a psychosociální stav nemocných. Ortotopní transplantace jater by měla být provedena optimálně v časném stadiu onemocnění. Mezi kontraindikace výkonu patří věk (> 50 let u mužů, > 70 let u žen), některé non-Val30Met mutace, srdeční insuficience a mBMI < 800 kg/m2.26 V České republice byla doposud OLT pro FAP provedena u 2 nemocných.19,34

Vzhledem k tomu, že játra nemocného jsou kromě produkce mutovaného TTR většinou plně funkční, lze ve vybraných případech použít explantovaných jater pro tzv. „domino transplantaci“ (domino liver transplantation, DLT) pro nemocné s terminálním jaterním postižením, avšak s rizikem pozdějšího rozvoje TTR amyloidózy u příjemce. Adams et al. uvádí bioptický průkaz depozit amyloidu ve slinných žlázách u poloviny příjemců DLT po 5 letech od transplantace, Llado et al. uvádí pozitivní nález v rektálních biopsiích u třetiny nemocných.35,36

V současné době je pro léčbu časného stadia FAP v Evropě registrován lék Vyndaqel (tafamidis meglumin, 20 mg p. o. denně), stabilizující tetramery transthyretinu s narušením jeho disociace v monomery a další amyloidogenní složky. Výsledky studií potvrdily účinek na oddálení progrese neuropatických obtíží, zachování nutričního stavu a lepší kvalitu života oproti nemocným užívajícím placebo. Studie fáze III u „early-onset“ nemocných s Val30Met mutací prokázala o 52 % nižší zhoršení neurologického postižení se stabilizací onemocnění oproti nemocným v rameni s placebem během 18měsíční terapie.38 Pokračující účinek terapie tafamidisem byl potvrzen v otevřené navazující 12měsíční studii se zachováním neurologických funkcí.39 Horších výsledků bylo dosaženo v otevřené studii hodnotící účinek tafamidisu u „late-onset“ nemocných s pokročilým stupněm onemocnění. Během roční terapie dochází ke zhoršování neurologických funkcí u 20 % nemocných.40 Včasné zahájení léčby se tedy jeví pro účinek léčby tafamidisem jako klíčové. Tafamidis rovněž prokázal účinnost i nemocných nesoucích jinou nežli Val30Met mutaci.41 Možné použití preparátu tafamidis u jiných forem TTR amyloidózy (FAC, wtTTR) je zatím předmětem klinických studií. Mezi nežádoucí účinky léčby patří dyspepsie a recidivující infekce urogenitálního traktu.

Dalším přípravkem stabilizující tetramery transthyretinu obdobně jako tafamidis je diflunisal, nesteroidní antirevmatikum, které však není pro léčbu TTR-FAP registrováno a jeho užití je možné v off-label režimu. Zaslepená placebem kontrolovaná studie prokázala účinek diflunisalu ve stabilizaci neurologických funkcí a zlepšení kvality života ve srovnání s placebem.42 Léčba diflunisalem bývá často spojena s gastrointestinálními nežádoucími účinky a zhodnocení dlouhodobé bezpečnosti léčby (posouzení nefro- a kardiotoxického účinky) je předmětem dalších studií.

Mezi další testované léky patří léky narušující amyloidové fibrily (disruptory). Jako nejperspektivnější se jeví kombinace kyseliny tauroursodeoxycholové (TUDCA) s doxycyklinem, klinická studie fáze II nyní probíhá. Předběžné výsledky svědčí pro stabilizující efekt na neuropatické a kardiální postižení při dobré toleranci terapie.43 Mezi další slibné látky patří malé interferující RNA (siRNA (ALN-TTR01, ALN-TTR02)), které podané ve formě lipidových nanopartikulí interferují a inhibují syntézu transthyretinu v játrech; studie fáze II v současnosti probíhá.44 Dalším slibnými molekulami jsou antisense oligonukleotidy. Antisense oligonukleotidy jsou syntetické řetězce oligonukleotidů, které brání expresi cílového proteinu selektivní vazbou na RNA kodující daný protein a zamezují translaci. ISIS-TTRrx je antisense inhibitor, který se váže na lidskou TTR mRNA, což vede k její degradaci a zamezuje produkci jak nativního, tak mutovaného transthyretinu. Preklinické a klinické studie fáze I a II v současnosti probíhají.45

Nedílnou součástí terapie FAP je symptomatická terapie k ovlivnění příznaků neuropatie, ortostatické hypotenze, dyspepsií a dále pak nutriční a rehabilitační péče. Multioborová medicínská spolupráce je nezbytná.

 

ZÁVĚR

TTR-FAP představuje v našich podmínkách neendemické oblasti raritní onemocnění, nicméně celosvětově se jedná o poddiagnostikované onemocnění a vzhledem k podobnému klinickému obrazu bývá FAP zaměněna za jiné, častější klinické jednotky. V případě nejisté diagnózy a zejména rodinné anamnézy neuropatických obtíží je nutné myslet i na možnost FAP. Kauzální terapii představuje OLT, v časném stadiu onemocnění lze užít tafamidis meglumin. Další léčebné modality jsou ve fázi klinického testování. Multioborová péče o nemocné je nezbytná.

 

LITERATURA

  1. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid 2014; 21: 221-4.
  2. Ščudla V, Adam Z, Hájek R, et al. Diagnostika a léčba systémové AL amyloidózy: Doporučení vypracovaná Českou myelomovou skupinou (CMG) a myelomovou sekcí České hematologické společnosti ČLS JER Transfuze a hematologie dnes 2013; 19 (Suppl):60.
  3. Ryšavá R. Systémové amyloidózy a jejich léčba. Rraha: Maxdorf, 2013.
  4. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-427.
  5. Schmidt HH, Waddington-Cruz M, Botteman MF, et al. Estimating the global prevalence of transthyretinfamilial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve 2018;57:829-837.
  6. Conceicao I, Carvalho M. Clinical variability in type I familial amyloid polyneuropathy (Val30Met): Comparison between late- and early-onset cases in Portugal. Muscle Nerve 2007;35:116-118.
  7. Hellman U, Alarcon F, Lundgren HE, et al. Heterogeneity of penetrance in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid 2008;15:181-186.
  8. Yamashita T, Hamidi Asl K, Yazaki M, Benson MD. A prospective evaluation of the transthyretin Ile122 allele frequency in an African-American population. Amyloid 2005;12:127-130.
  9. Zeldenrust SR. ATTR: diagnosis, prognosis and treatment. In: Gertz MA, Rajkumar SV. Amyloidosis: diagnosis and treatment. New York: Humana Press 2010:191-204.
  10. Sekijima Y. Recent progress in the understanding and treatment of transthyretin amyloidosis. J Clin Pharm Ther 2014;39:225-233.
  11. Ueda M, Ando Y. Recent advances in transthyretin amyloidosis therapy. Transl Neurodegener 2014;3:19.
  12. Kufová Z, Ševčíková S, Hájek R. Detekce hereditárních amyloidóz. Klin Biochem Metab 2014;22:65-69.
  13. Ranlov I, Alves IL, Ranlov PJ, et al. A Danish kindred with familial amyloid cardiomyopathy revisited: identification of a mutant transthyretin-methionine111 variant in serum from patients and carriers. Am J Med 1992;93:3-8.
  14. Ando Y, Coelho T, Berk JL, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013;8:31.
  15. Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy. Lancet Neurol 2011;10:1086-1097.
  16. Koike H, Misu k, Sugiura M, et al. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-138.
  17. Koike H, Ando Y, Ueda M, et al. Distinct characteristics of amyloid deposits in early- and late-onset transthyretin Val30Met familial anyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-184.
  18. Santos D, Santos MJ, Alves-Ferreira M, et al. mtDNA copy number associated with age of onset in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:300-304.
  19. Pika T, Latalova P, Hulkova H, et al. Familiární amyloidová polyneuropatie -kazuistika. Cesk Slov Neurol N 2015;78:710-714.
  20. Fikrle M, Palecek T, Kuchynka P, et al. Cardiac amyloidosis: A comprehensive review. Cor Vasa 2013;55:e60-e75.
  21. Karafiatova L, Pika T. Amyloid cardiomyopathy. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2017;161:117-127.
  22. Beirao I, Lobato L, Costa PM, et al. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-2009.
  23. Ando E, Ando Y, Okamura R, et al. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-298.
  24. Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013;6:129-139.
  25. Yamamoto S, Wilczek HE, Nowak G, et al. Liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy (FAP): a single-center experience over 16 years. Am J Transplant 2007;7:2597-2604.
  26. Adams D, Suhr OB, Hund E, et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29(Suppl 1):S14-26.
  27. Obici L, Kuks JB, Buades J, et al. Recommendations for presymptomatic genetic testing and management of individuals at risk for hereditary transthyretin amyloidosis. Curr Opin Neurol 2016;29(Suppl 1):S27-35.
  28. Nuvolone M, Obici L, Merlini G. Transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy - current and emerging therapies. Eur Neurol Rev 2012;7:14-21.
  29. Suhr OB, Herlenius G, Friman S, Ericzon B-G. Liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis. Liver Transpl 2000;6:263-267.
  30. Wilczek HE, Larsson M, Ericzon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011;18(Suppl 1):193-195.
  31. Yamashita T, Ando Y, Okamoto S, et al. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-643.
  32. Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, et al. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000;123:1495-1504.
  33. Liepnieks JJ, Zhang LQ, Benson MD. Progression of transthyretin amyloid neuropathy after liver transplantation. Neurology 2010;75:324-327.
  34. Laštovičková J. Hereditární amyloidóza s defektem transthyretinu a její neurologické projevy. Neurol praxi 2011;12:142-144.
  35. Adams D, Lacroix C, Antonini T, et al. Symptomatic and proven de novo amyloid polyneuropathy in familial amyloid polyneuropathy domino liver recipients. Amyloid 2011;18(Suppl 1):174-177.
  36. Lladó L, Baliellas C, Casasnovas C, et al. Risk of transmission of systemic transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation. Liver Transpl 2010;16:1386-1392.
  37. Barreiros AP, Otto G, Kahlen B, et al. Familial amyloidosis: great progress for an orphan disease. J Hepatol 2015;62:483-485.
  38. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012;79:785-792.
  39. Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2013;260:2802-2814.
  40. Lozeron P, Théaudin M, Mincheva Z, et al. Effect on disability and safety of Tafamidis in late onset of Met30 transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Eur J Neurol 2013;20:1539-1545.
  41. Merlini G, Planté-Bordeneuve V, Judge DP, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res 2013;6:1011-1020.
  42. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al. Diflunisal trial consortium. Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:2658-2667.
  43. Obici L, Cortese A, Lozza A, et al. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid 2012;19(Suppl 1):34-36.
  44. Coelho T, Adams D, Silva A, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-829.
  45. Derosier F, Kwon J, Ackerman E, et al. Development of ISIS-TTRRx for transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Neurology 2015;84(Suppl. 14):S43.009.