Regulační osa IL-23/IL-17 v poškozujícím zánětu u nemocných s psoriázou - cíl pro nejúčinnější biologickou terapii

03/2021

Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.

Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové

 

SOUHRN

Psoriáza je systémové imunopatologické (autoimunitní) zánětlivé onemocnění s převažujícími projevy na kůži. Poškozující zánět je charakterizován abnormální funkční polarizací buněk vrozené i specifické imunity. Výsledkem je ztráta homeostatických regulací. V poškozujícím zánětu u nemocných s psoriázou zaujímají klíčová postavení regulační osy cytokinů - interleukinů (IL) 12/IL-23 a IL-23/IL-17. Biologika, která cílí na složky IL-23 /IL-17 těchto regulačních os, prokázala v klinických zkoušeních účinnost a představují poslední generaci biologik, která jsou v léčbě psoriázy využívána. V práci je však poukázáno také na iniciační a amplifikační fázi poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou.

 

Klíčová slova

psoriáza, poškozující zánět, IL-12/IL-23, IL-23 /IL-17, biologika, terapie

 

SUMMARY

Psoriasis is the systemic immunopathological (autoimmune) inflammatory diseases with prevailing presentation on skin. Immunopathological inflammation is characterized by abnormal functional polarization of cells both innate and specific immunity. The loss of homeostatic regulation is the result of these processes. The critical role in the immunopathological inflammation in patients with psoriasis is given to the regulatory axis of interleukins IL-12/IL-23 and IL-23 /IL-17. Biologics targeting components of IL-23/IL-17 axis demonstrated the best clinical efficacy and could be recognized as the latest generation

of biological therapy currently used in the treatment of psoriasis. Initiation and amplification phases of inflammation in psoriasis are also addressed.

 

Key words

psoriasis, immunopathological inflammation, IL-12/IL-23, IL-23/IL-17, biologics, therapy

 

 

 

 

ÚVOD

Psoriáza je systémové imunopatologické (autoimunitní) zánětlivé onemocnění s převažujícími projevy na kůži. Patogeneze psoriázy je popsána ve velkém detailu. Podle současného vědeckého pohledu sehrává v patogenezi psoriázy zásadní úlohu poškozující zánět. Tento koncept odráží realitu, protože se stal základem pro účinné léčebné zásahy, jejichž účinek byl ověřen ve velkých klinických studiích i v každodenní klinické praxi. Přesto zůstává v patogenezi psoriázy mnoho oblastí, které zatím nemáme vědecky dostatečně zmapovány, nebo nedošlo k efektivnímu přesunu poznatků z jiných vědních oblastí, např. základní imunologie, imunobiologie kožního systému, zkoumání kožní mikrobioty nebo mikrobioty jiných tělních oddílů. Není dost informací o vlivu nejrůznějších xenobiotik, kterým jsme v životním prostředí vystaveni. Všechny tyto jmenované proměnné a mnoho dalších, které působí v kvalitativně i kvantitativně nesmírném množství kombinací, určují, zda budou prolomeny homeostatické regulace imunitního systému s následným rozvojem poškozujícího zánětu. Prakticky všechny léčebné modality využívané nyní u nemocných s psoriázou cílí na poškozující zánět.1 Jejich výčet můžeme začít klasickým více než sto let používaným léčebným postupem označovaným jako Goeckermanova terapie a pokračovat můžeme přes fototerapii až k léčivům, které zasahují méně či více selektivně poškozující zánět. Za zlomové v péči o nemocné s psoriázou lze považovat zavedení biologické terapie. V současné době lze odlišit již několik linií této terapie. První je založena na neutralizaci efektorového pluripotentního prozánětlivého cytokinu tumor nekrotizujícího faktoru a (TNF-a). Následovalo léčebné ovlivnění regulační osy zánětu tvořené cytokiny IL-12/IL-23. Nejnověji biologická terapie cílí na cytokinovou osu IL-23/IL-17. Podíl cytokinů IL-23 a IL-17 v patofyziologii psoriázy je zřejmě mimořádný, protože tato biologika mají nejlepší klinický účinek. V této přehledné práci se jim budeme věnovat podrobněji.2

 

PSORIÁZA - GENETICKÁ DISPOZICE

Dlouholetá klinická zkušenost, která nachází rodinnou vazbu u nemocných s psoriázou, je v současné době doložena rozsáhlými populačními studiemi, které využívají nejmodernější postupy molekulární biologie. Pomocí celogenmového mapování GWAS (genome-wide association study) lze identifikovat geny, které jsou asociovány s rizikem vzniku a rozvoje psoriázy. Označují se jako lokusy „psoriasis susceptibility“ (PSOR-1 až PSOR-9). Zdůrazňujeme, že se jedná o asociaci, která má větší nebo menší váhu. Nižší příspěvek k riziku rozvoje psoriázy byl zjištěn u řady genů, které jsou zapojeny do biologie keratinocytů - jejich diferenciace. Vyšší podíl byl nalezen u genů, které jsou zapojeny do již zmíněných regulačních os zánětlivé odpovědi, tj. IL-12/IL-23 a IL-23/IL-17. Zdaleka největší riziko rozvoje psoriázy však představují molekuly lidského hlavního histokompatibilního komplexu (human leukocyte antigen, HLA), konkrétně HLA-C*06:02 (PSOR-1). To ukazuje na zásadní podíl specifické T lymfocytární imunity na imunopatogenezi psoriázy, protože molekuly HLA, které jsou vyjádřeny na povrchu antigen prezentujících buněk, nesou ve svých unikátních vazebných částech antigenní peptidy vzniklé v prezentujících buňkách. T lymfocyty jsou schopny rozpoznat pouze komplexy antigenní peptid-molekula HLA prostřednictvím receptorů pro antigen receptorů T buněk (T-cell receptor, TcR). Není jasné, jaké jsou antigenní podněty, které prostřednictvím prezentujících buněk, tj. dendritických buněk anebo Langerhansových buněk kůže, jsou předkládány T lymfocytům. Může se jednat o peptidy odvozené od infekčních agens. Mohou to být peptidy odvozené od „autoantigenů“. Je však jisté, že efektivní rozpoznání specifickými T lymfocyty, jejich následná klonální expanze a funkční polarizace vyžadují řadu dalších signálů, které jsou zprostředkovány kostimulačními a koinhibičními interakcemi mezi dendritickými buňkami a T lymfocyty. Nezbytné je také optimální cytokinové mikroprostředí, které poskytují především dendritické buňky, ale i další buněčné typy.3

 

PSORIÁZA - INICIACE POŠKOZUJÍCÍHO ZÁNĚTU

Proces a časování iniciace poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou je zcela neznámý. Informace máme teprve o následných krocích. Iniciaci může způsobovat invaze patogenních mikroorganismů, na kterou keratinocyty a buněčný substrát imunitního systému kůže odpovídá bezprostředně např. tvorbou antimikrobiálních peptidů. Iniciace může být způsobena poškozením keratinocytů xenobiotiky vnějšího prostředí. Může být způsobena také mechanickým inzultem kožních bariér. Je pravděpodobné, že tyto zmíněné podněty se budou kombinovat a spojovat s dalšími. Podle současného chápání fungování zánětlivé reakce je invaze patogenních mikroorganismů charakterizována přítomností vzorů sdružených s patogeny (pathogen associated molecular patterns, PAMP). Bližší informace zde nebudou podány. Mikrobiální invaze a sterilní inzulty vedou k poškození buněčných struktur kůže za vzniku vzorů vnitřního poškození (damage associated molecular patterns, DAMP). Zmíněné antimikrobiální peptidy, konkrétně defenziny skupiny a a katelicidin, včetně peptidů vzniklých proteolytickým štěpením katelicidinu (LL-37), se chovají jako výrazné vzory DAMP. Vzory DAMP vznikají v buněčných strukturách kůže i vlivem oxidačního stresu nebo chemickými modifikacemi, často indukovanými xenobiotiky. Významným zdrojem DAMP jsou abnormální formy smrti buněk, např. nekróza, nekroptóza a pyroptóza. V nich je uvolněn buněčný obsah, včetně komponent jaderného aparátu, nebo jsou vytvářeny prozánětlivé cytokiny (IL-1p) cestou inflamasomu. Do míst poškození cíleně migrují působením chemokinů z cévního řečiště další buněčné složky zánětu, např. neutrofilní granulocyty. Ty reagují na přítomné patogeny nebo jiné podněty tzv. netózou. V této specializované programované smrti jsou z jader neutrofilů „vystřeleny1" nukleoproteiny spolu s defenziny. Ty vytvářejí okolo invadujících patogenů nebo poškozených struktur tzv. molekulové „pasti“. I tímto způsobem je lokálně výrazně zesílena tvorba DAMP.

Vzory mikrobiální invaze PAMP i vzory vnitřního poškození DAMP jsou identifikovány početně omezenou množinou receptorů, které označujeme jako receptory rozeznávající molekulové vzory (pattern recognition receptors, PRR). Tyto receptory se nacházejí i v tělních tekutinách. Jsou však především vyjádřeny v různé pestrosti a denzitě na různých typech buněk těla i v nitrbuněčných kompartmentech. Nejvyšší exprese receptorů PRR charakterizuje buňky vrozené imunity, především dedritické buňky. Ty jsou rozptýleny v tkáních, včetně kůže. Po identifikaci vzorů DAMP/PAMP, které mají charakteristiky tzv. alarminů, se vyvazují z tkáňové niché a cíleně migrují do sekundárních lymftických orgánů. Během migrace funkčně i fenotypově maturují a zpracovávají internalizované vzory DAMP/PAMP do podoby antigenních peptidů, které prezentují v sekundárních lymfatických orgánech T lymfocytům v určitém kotimulačním a cytokinovém kontextu. Dendritické buňky můžeme považovat za funkčně klíčové v iniciaci obranného i poškozujícího zánětu. Rozhodnou totiž, co je pro tělo nebezpečné nebo poškozené, a zajistí komplexní obrannou reakci, která je do značné míry regulována T lymfocytárním systémem. Mezi alarminy můžeme zařadit u nemocných s psoriázou další významné vzory DAMP, např. z rodiny proteinů vázajících vápník označené jako proteiny S100. Jsou to proteiny s molekulovou hmotností mezi 9 000 až 13 000. Zahrnují psoriasin a kalgranuliny A, B, C. Jejich přítomnost stimuluje tvorbu prozánětlivých cytokinů a chemokinů, které jsou specifické pro T lymfocyty. Vzory DAMP odvozené od nukleových kyselin jsou identifikovány např. receptory podobnými Toll (toll-like receptors, TLR) TLR7 a TLR9 dendritických buněk a vedou rovněž k tvorbě prozánětlivých cytokinů, a především interferonů typu I.4

Již zhruba 70 let je rozpracováván koncept tzv. autoimunitních onemocnění. Základy poznání tohoto fenoménu mají kořeny v postupném popisu vzniku a fungování specifické T a B lymfocytární imunity. V unikátním procesu přeskupení genových segmentů kódujících řetězce antigenně specifických receptorů T lymfocytů (T-cell receptor, TcR) a specifických receptorů B lymfocytů (B-cell receptor, BcR) vzniká obrovský repertoár T a B lymfocytů s různými specifitami. Proces přeskupení probíhá v embryonálním vývoji bez znalosti příštích potřeb. Základní repertoár z principů kombinatoriky obsahuje rovněž autoreaktivní T (B) lymfocyty, které jsou eliminovány složitými procesy tzv. indukce tolerance vlastního. Tyto procesy nemusejí vést k úplné eliminaci autoreaktivních klonů. Nízkoafinitní klony mohou selekci uniknout. Ty jsou za fyziologických podmínek kontrolovány dalšími mechanismy, které můžeme označit jako mechanismy homeostatické. Mají zabránit autoreaktvitě. Je nutné konstatovat, že v kontextu současného chápání fungování imunitního systému musíme tento původní koncept doplnit. Je totiž u člověka, a zvláště na individuální úrovni, prakticky nemožné nalézt konkrétní autoreaktivitu. Informace vycházejí především ze zvířecích modelů. Pro psoriázu byly vytypovány některé struktury, od kterých lze odvodit „autoantigeny“. Jsou to např. peptidy odvozené od již zmíněné molekuly LL-37, které se prokazatelně vážou na HLA-C*06:02. Podobné charakteristiky vykazují také peptidy odvozené od molekuly ADAMTSL5. Iniciace poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou je však daleko komplexnější.5

 

PSORIÁZA - AMPLIFIKACE POŠKOZUJÍCÍHO ZÁNĚTU

Amplifikace poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou je na rozdíl od předchozí fáze imunopatogeneze popsána ve velkém detailu. Opět však lze konstatovat, že dosavadní znalosti podrobně popisují především působení různých cytokinů, tvořených funkčně polarizovanými T lymfocyty, případně funkčně polarizovanými buňkami vrozené imunity. Nesmíme však zapomenout, že funkční polarizaci musí v případě T lymfocytů předcházet jejich klonální expanze, která následuje po rozpoznání specifických peptidů prezentovaných dendritickými buňkami v konkrétním kostimulačním a cytokinovém kontextu. Na tuto nutnou podmínku funkční polarizace T lymfocytů se při popisu imunopatogeneze, a to nejen psoriázy, zapomíná. Dendritické buňky jsou heterogenní populací buněk vrozené imunity, které v kůži představují epidermální Langerhansovy buňky a dermální dendritické buňky (dermal dendritic cells, dDC). Dalšími subsety jsou plazmacytoidní dendritické buňky (plasmacytoid dendritic cells, pDC, konvenční dendritické buňky (convetional dendritic cells [cDC] a myeloidní dendritické buňky [mDC]). Uvedené subsety dendritických buněk mají různou tkáňovou lokalizaci a původ. Jsou schopny cílené migrace v gradientu chemokinů. K jejich diferenciaci a funkční aktivitě vede expozice vzorům DAMP/PAMP Plazmacytoidní dendritické buňky identifikují především fragmenty nukleových kyselin, často v komplexech s proteiny, a jsou hlavními zdroji interferonů I. třídy, tj. INF-a, INF-p, INF-«, a interferonů III. třídy, tj. INF-X. Aktivita pDC je zprostředkována nitrobuněčnými receptory TLR3, 7 a 9. Interferony skupiny I silně aktivují dedritické buňky k produkci IL-12, IL-18 a IL-23. Napomáhají také diferenciaci a funkční polarizaci makrofágů do susetu M1 s prozánětlivými aktivitami. Pro patofyziologii psoriázy je podstatná tvorba IL-22 indukovaná interferony skupiny I, které také zesilují expresi receptorů pro IL-22 na keratinocytech v psoriatické lézi.2

Myeloidní dendritické buňky se diferencují z monocytomakrofágových prekurzorů a podílejí se tvorbou cytokinů IL-ip, TNF-a, IL-12, IL-22, IL-23 a IL-17 na funkční polarizaci T lymfocytů do subsetů Thl a Th17. T lymfocyty polarizované do subsetu Thl tvoří klíčový regulační cytokin imunitní odpovědi, INF-y. Jeho přítomnost v psoriatických lézích je prokázána a má dalekosáhlé důsledky. Protože INF-y je svou povahou skutečně pluripotentní a podílí se i na regulacích obranného zánětu, např. vedoucího k tvorbě granulomu kontrolujícího infekce intracelulárně parazitikými bakteriemi, měly pilotní klinické pokusy s jeho eliminací biologiky závažné nežádoucí účinky. Cytokiny IL-12/IL-23, tvořené T lymfocyty subsetu Thl a dalšími buněčnými zdroji, jsou však cílem biologik, která v léčbě psoriázy prokázala klinickou účinnost. Interleukiny IL-12 a IL-23 jsou heterodimerní cytokiny a sdílejí společnou podjednotku p40. Ta interaguje s řetězcem IL-12Rpi, která je společná pro receptory pro IL-12 i IL-23. Podjednotka p40 je neutralizována působením ustekinumabu. Je tak zabráněno aktivaci transkripčního faktoru (signal transducer and activator of transcription, STAT) STAT3, prostřednictvím kterého je stimulován přepis řady genů, především kódujících IL-17A a IL-17F a také IL-22. Interleukin IL-22 se uplatňuje v inhibici terminální diferenciace kertinocytů. Jeho experimentální aplikace vyvolává v kůži změny napodobující psoriázu. Stimuluje keratinocyty k tvorbě antimikrobiálních peptidů. Ty v poškozujícím zánětu slouží jako vzory DAMP s potenciálem poškozující zánět zesilovat.

Interleukin IL-23 je heterodimerický cytokin, který vedle podjednotky p4 je unikátně tvořen podjednotkou p19. Tato podjednotka interaguje s řetězcem IL-23R. Bylo prokázáno, že IL-23 je nutný pro úplnou funkční polarizaci, aktivaci a přežívání T lymfocytů subsetu Th17. Polarizace do subsetu Th17 je podmíněna aktivací transkripčního faktoru RORyt (RAR-related orphan receptor gamma, RORy). Dochází k ní u T lymfocytů vystavených působení prozánětlivého cytokinu IL-6 a cytokinu - transformačního růstového faktoru p (transforming growth factor beta, TGF-p). T lymfocyty Th17 tvoří cytokiny rodiny IL-17, kam zařazujeme šest různých cytokinů. V patofyziologii psoriázy vykazují nejvýraznější prozánětlivé účinky IL-17A a IL-17F, které sdílejí společný receptor. Tímto receptorem je heterodmer složený z IL-17RA, který je asociován s inducibilním řetězcem IL-17RC. Tento receptor váže homodimery I17A i heterodimery IL-17A/IL-17F.

Vedle T lymfocytů subsetu Th17 tvoří IL-17 také některé buňky vrozené imunity, konkrétně ILC3 (přirozené lymfoidní buňky, innate lymphoid cells), které, stejně jako T lymfocyty subsetu Th17, nitrobuněčně signalizují prostřednictvím transkripčního faktoru RORyT, a také T lymfocyty nesoucí receptor TcRyS. Tvoří ho rovněž subset tzv. MAIT lymfocytů (mukózní asociované invariantní T buňky, mucosal - asso - ciated invariant T cells, MAIT), které jsou přítomny ve sliznicích a v kůži. Interleukin 17 lze považovat za klíčový v efektorové fázi poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou. Jeho receptory jsou vyjádřeny na epitelových buňkách a buňkách imunity. Po interakci s receptorem jsou v těchto buněčných typech aktivovány nitrobuněčné signální dráhy, především mitogenem aktivované proteinkinázy (mitogen activated protein kinase, MAPK) a signální dráha NF-kB (nukleární faktor kB). Buňky stimulované IL-17 se stávají zdrojem prozánětlivých cytokinů, konkrétně I1p, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF a chemokinů, např. CCL20, CCL8. Prostřednictvím těchto cytokinů jsou zesilovány aktivity poškozujícího zánětu v psoriatické lézi. Dochází jimi také k akumulaci např. granulocytů, které v postižené kůži vytvářejí tzv. Munruovy abscesy. Při nich granulocyty uvolňuji p defenziny a vytvářejí extracelulární pasti cestou netózy. To přispívá k amplifikaci poškozujícího zánětu. Interleukin 17A zvyšuje proliferaci keratinocytů, blokuje jejich diferenciaci a maturaci. Stimuluje je k tvorbě TNF-a a dalších prozánětlivých cytokinů.

Pro léčbu nemocných s psoriázou je schváleno několik biologik, které cílí na IL-17. Jsou to secukinumab, ixekizumab a bimekizumab. Neutralizují IL-17A. S receptorem pro IL-17 interaguje biologikum brodalumab. Všechna tato biologika vysoce efektivně tlumí poškozující zánět u nemocných s psorázou. Ukazuje se však, že určitá úroveň aktivity subsetu Th17 a dalších zdrojů tohoto cytokinu j e nezbytná pro udržení obranyschopnosti proti invazi patogenních bakterií a hub. To je fyziologická úloha IL-17. Biologika anti-IL-17/ant-IL-17R obranný zánět oslabují. Zvyšují riziko infekčních komplikací.6

Téměř srovnatelně účinné v léčbě psoriázy, ale s lepším bezpečnostním profilem, jsou biologika, která neutralizují podjednotku p19 IL-23. Pro klinické použití jsou schválena biologika guselkumab, tidrakizumab a nejnověji risankizumab. Přestože cílí na stejnou molekulu, dosažené klinické odpovědi se poměrně výrazně odlišují. Zdrojem IL-23 jsou keratinocyty a makrofágy. Tvoří jej také Langerhansovy buňky kůže a dendritické buňky. Po vazbě IL-23 na buněčný receptor T lymfocytů jsou nitrobuněčně aktivovány Jak2 a Tyk z rodiny tyrosinových kináz, označovaných jako Janusovy kinzy. Jejich prostřednictvím je fosforylován transkripční faktor STAT3. Výsledkem je funkční polarizace do subsetu Th17, který při silném působení IL-23 přesmykuje z fyziologické obranné aktivity do poškozujícího zánětu. Tyto skutečnosti byly prokázány na experimentálním zvířecím modelu. Interleukin IL-23 stimuluje produkci IL-17 T lymfocyty nesoucími receptor TcRyS lokalizovanými v kůži. I tento subset T lymfocytů se vlivem IL-23 zapojuje do poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou.

T lymfocyty subsetu Th17, které se vlivem IL-23 stávají významnou efetorovou součástí poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou, stimulují rovněž osteoklasty kostní hmoty ke zvýšené aktivitě s následnou resorpcí kosti. Interleukin IL-23 je však do procesu kostní remodelace zapojen i přímo, protože stimuluje expresi RANKL (ligand pro receptor-aktivátor nukleárního faktoru NF-kB, receptor activator of nuclear factor NF-kB ligand) na fibroblastech a T lymfocytech spolu se zvýšením exprese receptoru RANK (receptor activator of nuclear factor NFkB) na prekurzorech osteoklastů. Interleukin IL-23 je odpovědný za resorpci kostní hmoty. Osteoporóza je častou komorbiditou u nemocných s psoriázou, která potenciálně může výrazně snížit kvalitu jejich života. Interleukin IL-23 se podílí nezávisle na přítomnosti IL-17 na epidermální hyperplazii. Aktivuje proliferaci keratinocytů zvýšenou expresí keratinu 16. Společně s IL-17 zesiluje kožní akantzu, akumulaci neutrofilních granulocytů a cílenou migraci buněk tvořících IL-17 a IL-22 do kožní psoriatické léze.7

 

ZÁVĚR

Zcela recentně byla publikována rozsáhlá metaanalýza, ve které byla porovnána účinnost různých terapeutických zásahů u nemocných s psoriázou.8 Studie zahrnovala i biologika. Bylo hodnoceno dosažení indexu podle škály Psoriasis Area Severity Index (PASI) 75/90/100 v odpovědi hodnocené po 10 až 16 týdnech a následně s odstupem 48 až 52 týdnů. Z výsledků vybíráme pouze některé údaje. Index PASI 90 byl nejvyšší v hodnocení krátkodobé odpovědi pro ixekizumab (72,9 %), následoval risankizumab (72,5 %) a brodalumab (72,0 %), tj. biologik reagujících s IL-17, IL-17R a IL-23 (p19). Odpověď na tato biologika byla vyšší než u guselkumabu (65,0 %), secukinumabu (65,0 %) a infliximabu (56,8 %). Dosažení odpovědi PASI 100 bylo nejvyšší pro ixekizumab (41,4 %), risankizumab (40,8 %) a brodalumab (40,3 %). V dlouhodobé odpovědi bylo dosažení PASI 90 nejvyšší pro risankizmab (85,3 %). Odpověď na toto biologikum bylo významně vyšší než odpověď na brodalumab (78,8 %), guselkumab (78,1 %), ixekizumab (72,1 %), secukinumab (67,0 %), adalimumab (51,6 %). V dlouhodobé odpovědi bylo dosažení PASI 100 opět nejvyšší při léčbě risakizumabem (65,4 %). Následovala léčba brodalumabem (55,7 %) a guselkumbem (54,8 %). Lze tedy hodnocení uzavřít tak, že risankizumab prokázal výbornou účinnost v léčbě.

 

PERSPEKTIVY

Při rozhodování, jaká terapie má být u konkrétního pacienta zvolena, musí lékař individuálně posoudit všechny proměnné charakteristiky daného nemocného. Musí také brát v úvahu významné postavení bezpečnosti léčby s ohledem na zásahy do obranného zánětu. Pro všechna schválená léčiva je dostatek informací. Aktuálně je silně diskutována problematika infekce virem SARS-CoV-2. Dosavadní neúplné informace naznačují, že zásahy do obranného zánětu biologickou terapií nesnižují významně obranné kapacity proti tomuto viru.9 Možnosti, jak léčebně zasáhnout do poškozujícího zánětu u nemocných s imunopatologickými chorobami, se velmi dynamicky rozvíjejí. Jako příklad zde dáváme onemocnění Crohnovou chorobou, která je ve své patofyziologii specifická, ale přesto mám mnoho společných patofyziologických rysů s psriázou. Je to např. akcent na regulační osu IL-23/IL-17 poškozujícího zánětu. S ohledem na nutnost udržet bariérové funkce střeva se neosvědčila biologika reagující s IL-17 nebo IL-17R. Nadějné výsledky jsou však evidovány při použití biologika anti-IL-23, konkrétně risakizumabu, reagujícího s podjednotkou p19 IL-23. Pro informaci zde citujeme dvě dostupné práce.10,11

S velkou jistotou lze očekávat průlomové objevy v chápání poškozujícího zánětu u nemocných s imunopatologickými chorobami. Poškozující zánět byl ve své imunobiologické podstatě popsán ve velkém detailu. Od těchto poznatků jsou odvozovány léčebné postupy využívající především biologika, která jsou v různé fázi klinického zkoušení s cílem ověřit jejich efektivitu v klinické praxi. Přehledné informace lze získat např. v práci Helene Kaplonové.12 Zmínili jsme, že v poškozujícím zánětu nemocných s psoriázou mají významnou úlohu interferony skupiny I. Biologikum anirolumab, které se váže na IFNAR1 recetoru pro INF-a, by mohlo být užitečné i v této indikaci. Obrovský klinický potenciál v léčbě nádorů prokázala biologika, která cílí na tzv. „check points“ zánětlivé odpovědi. Konkrétně se jedná o koinhibiční interakce zprostředkované vazbou molekul PD-1 (programmed death protein-1, CD279) a jejich ligandy PD-L1 (CD274). V případě nádorového bujení nádorové mikroprostředí stimuluje inhibiční aktivity, které brání rozvoji obranného zánětu. Biologika, která cílí na PD-1/PD-L1, tyto koinhibiční interakce omezí. Výsledkem je rozvoj obranného zánětu, který je schopen nádorové bujení kontrolovat, či dokonce eliminovat. V případě imunopatologických onemocnění by byl vhodný opačný přístup. Zde by bylo vhodné manipulovat s „check point“ interakcemi s cílem tlumit nežádoucí poškozující zánět. Může to být jedna z cest, která přinese v budoucnu klinicky využitelná biologika. Samozřejmostí je hledání dalších molekulových terčů, především mezi cytokiny nebo receptory pro cytokiny zapojenými do poškozujícího zánětu. Příkladem může být např. IL-31R nebo IL-36R. Přibývají možnosti, jak manipulovat s cílenou migrací buněčného substrátu zánětu cestou chemokinů a jejich receptorů.13

 

LITERATURA

  1. Krejsek J, Andrýs C, Krčmová I. Imunologie člověka. Hradec Králové: Garamon, 2016.
  2. Bugaut H, Aractingi S. Major role of the IL17/23 axis in psoriasis supports the development of new targeted therapies. Front Immunol 2021;12:621956.
  3. Boutet MA, Nerviani A, Afflitto GG, Pitzalis C. Role of the IL-23/IL-17 axis in psoriasis and psoriatic arthritis: The clinical importance of its divergence in skin and joints. Int J Mol Sci 2018;19:530.
  4. Tokuyama M, Mabuchi T. New treatment addressing the pathogenesis of psoriasis. Int J Mol Sci 2020;21:7488.
  5. Hawkes JE, Yan BY, Chan TC, et al. Discovery of the IL-23/IL-17 signaling pathway and the treatment of psoriasis. J Immunol 2018;201:1605-1613.
  6. Bai F, Li GG, Liu Q, et al. Short-term efficacy and safety of IL-17, IL-12/23, and IL-23 inhibitors brodalumab, secukinumab, ixekizumab, ustekinumab, guselkumab, tildrakizumab, and risankizumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. J Immunol Research 2019;2019:2546161.
  7. Sakkas LI, Zafiriou E, Bogdanos DP. Mini review: new treatments in psoriatic arthritis. Focus on the IL-23/17 axis. Front Pharmacol 2019;10:872.
  8. Armstrong AW, Soliman AM, Betts KA, et al. Comparative efficacy and relative ranking of biologics and oral therapies for moderate-to-severe plaque psoriasis: a network meta-analysis. Dermatol Ther (Heidelb) 2021 [online ahead of print].
  9. Kamiya K, Komine M, Ohtsuki M. Biologics for psoriasis during the COVID-19 pandemic. J Clin Med 2021;10:1390.
  10. Schmitt H, Neurath MF, Atreya R. Role of the IL23/IL17 pathway in Crohns disease. Front Immunol 2021;12:622934.
  11. Al-Bawardy B, Shivashankar R, Proctor DD. Novel and emerging therapies for inflammatory bowel disease. Front Pharmacol 2021;12:651415.
  12. Kaplon H, Muralidharan M, Schneider Z, et al. Antibodies to watch in 2020. MABS 2020;12:e1703531.
  13. Zhai Y, Moosavi R, Chen M. Immune checkpoints, a novel class of therapeutic targets for autoimmune diseases. Front Immunol 2021;12:645699.