Vliv vybraných tříd antihypertenziv na metabolismus draslíku - dopady pro klinickou praxi

04/2019

MUDr. Lubica Cibičková, Ph.D.

III. interní klinika - nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

 

SOUHRN

Souhrnný článek se zabývá rozdíly mezi antihypertenzivy, která mají vliv na koncentraci draslíku. Je probrán rozdíl mezi inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (angiotensin converting enzyme, ACE) a sartany a rozdíl mezi thiazidovými a podobnými (thiazide-like) diuretiky. Zejména je diskutováno ovlivnění koncentrace draslíku užíváním indapamidu. Na závěr je zmíněno, že hypokalemie může mít i celou řadu jiných příčin než jen užívání diuretik.

 

Klíčová slova

hypokalemie, hydrochlorothiazid, indapamid

 

SUMMARY

This review describes differences between antihypertensive drugs which influence potassium levels. Difference between ACE inhibitors and sartans and between thiazide and thiazide-like diuretics is being discussed. Especially the influence of indapamide on potassium level is explained. At the end other reasons of hypokalemia than just using of diuretics are mentioned.

 

Key words

hypokalemia, hydrocholorothiazide, indapamide

 

 

 

 

ÚVOD

Diuretika a RAAS (renin-angiotenzin-aldosteronový systém) inhibitory (inhibitory angiotenzin I konvertujícího enzymu a blokátory receptoru AT\ pro angiotenzin II - sartany) patří mezi základní antihypertenziva, která volíme v první linii léčby hypertenze. Podle odborných doporučení by měla být vždy součástí trojkombinace antihypertenziv. I přesto, že se jedná o doporučené třídy antihypertenziv, je možné se v klinické praxi setkat s obavami ohledně jejich vlivu na laboratorní parametry, zejména pak na metabolismus draslíku. Inhibitory angiotenzin I konvertujícího enzymu dělíme na sulfhydrylová (captopril), fosfinilová (fosinopril) a karboxylová (např. perindopril nebo ramipril).1 Blokátory ATj (sartany) rozdělujeme na bifenyltetrazolové (např. valsartan, losartan, candesartan), bifenylkarboxylové (telmisartan) a na sartany obsahující kyselinu thienopropanovou.2 Diuretika dělíme na saluretika a kalium šetřící diuretika (tab. 1).3 Podle odborných doporučení v České republice i ve světě by měla být preferována diuretika ze skupiny nethiazidových, tzn. thiazidům podobných diuretik (indapamid, chlortalidon), na úkor hydrochlorothiazidu, a to pro jejich lepší antihypertenzní účinnost a větší vliv na snížení kardiovaskulárního rizika.3 Z výše jmenovaných dvou nethiazidových diuretik máme u nás samostatně dostupný pouze indapamid. Chlortalidon můžeme použít pouze v kombinaci s amiloridem (Amicloton) anebo v kombinaci s již obsoletním atenololem (Tenoretic). Indapamid máme k dispozici jako samostatný lék v několika silách a také ve fixní kombinaci s perindoprilem, eventuálně s perindoprilem a amlodipinem ve fixní trojkombinaci.4

 

MECHANISMUS PŮSOBENÍ VYBRANÝCH TŘÍD ANTIHYPERTENZIV

 

Thiazidová versus thiazidům podobná diuretika

Hydrochlorothiazid zasahuje do mechanismu reabsorpce elektrolytů v distálních renálních tubulech tím, že zvyšuje vylučování sodíku a chloridu přibližně v ekvivalentním množství. Natriuréza může být doprovázena jistým úbytkem draslíku a bikarbonátů a může dojít ke snížení vylučování vápníku močí.3 Není zcela známo, j ak hydrochlorothiazid hypertenzi reguluje. Hydrochlorothiazid totiž obvykle normální krevní tlak neovlivňuje.3 Ve srovnání s indapamidem má hydrochlorothiazid menší antihypertenzní účinnost.

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem farmakologicky podobný thiazidovým diuretikům, který působí inhibicí reabsorpce sodíku v dilučním segmentu kůry ledvin. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem vytvořené moči.3 V dávce 2,5 mg indapamid snižuje vaskulární hyperreaktivitu na noradrenalin a snižuje periferní vaskulární rezistenci. Z diuretik má indapamid největší vazodilatační účinek.3 Je to dáno jeho vysoce lipofilní strukturou, která má vyšší afinitu k hladkým svalovým vláknům ve stěně cév.5

 

Inhibitory ACE versus sartany

Obě lékové skupiny, jak inhibitory ACE, tak sartany jsou mezi pěti základními lékovými skupinami antihypertenziv, které byly Evropskou společností pro hypertenzi (European Society of Hypertension) i Českou společností pro hypertenzi označeny jako léky první volby v léčbě hypertenze.

Inhibitor ACE inhibuje konverzi angiotenzinu I na angiotenzin II a zároveň zabraňuje biodegradaci vazodilatačně působícího bradykininu na inaktivní peptidy. Vazodilatační účinky bradykininu jsou dány jeho stimulačním působením na endotel, jehož buňky uvolňují oxid dusnatý (NO).6 V důsledku působení ACE inhibitoru tedy dochází k poklesu periferní cévní rezistence, zlepšuje se endoteliální dysfunkce a mechanismus působení ACE inhibitoru přináší také mírný venodilatační, natriuretický a diuretický účinek. V důsledku toho mají ACE inhibitory lepší účinek na kardiovaskulární prognózu než sartany. Mechanismus působení sartanů spočívá v antagonismu cirkulujícího a tkáňového angiotenzinu II na ATj receptorech, především v cévní stěně. Nezpomalují proto degradaci bradykininu a dalších vazoaktivních peptidů. To souvisí s lepší snášenlivostí stran incidence kašle, nicméně aditivní vazodilatační účinek bradykininu je tímto oslaben. S ohledem na výše uvedená fakta nelze tyto dvě třídy léků považovat za zaměnitelné.7'8

Výskyt nežádoucích účinků při použití blokátorů RAAS je velmi nízký a v mnoha pracích srovnatelný s placebem. Výskyt hyperkalemie a renálního poškození může nastat při kombinaci sartanů s ACE inhibitory, proto není tato kombinace podle současných názorů doporučována. Kontraindikací je zatím pouze gravidita, hyperkalemie a známá alergie či intolerance9

 

HYPOKALEMIE PŘI UŽÍVÁNÍ DIURETIK - ČETNOST A ZÁVAŽNOST

Hypokalemie patří mezi nežádoucí účinky diuretik obecně. Právě tento nežádoucí účinek, který byl pozorován u thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, vedl ke snaze syntetizovat jiné diuretikum, které by nevedlo v takové míře k hypokalemii.5 Hypokalemie je totiž pokládána za faktor vedoucí k poklesu sekrece inzulinu a tím pádem k poruše odpovědi beta buněk na hyperglykemii.5 V porovnání s thiazidovými diuretiky se hypokalemie při léčbě indapamidem vyskytuje méně často.3,10 Dokládají to jak kratší, tak dlouhodobější klinické studie.

Ve studii Raggiho a spolupracovníků byl pacientům po dobu 24 týdnů podáván indapamid v dávce 2,5 mg denně.5 Ani jeden z pacientů neměl statisticky signifikantní pokles sérové koncentrace draslíku, sodíku, chloridů a kalcia, žádný nevyžadoval podání suplementů s kaliem.5 Také desetileté zkušenosti shrnuté v práci Thomase ukazují na výhodnost a bezpečnost podávání indapamidu, jakožto látky s příznivým účinkem na krevní tlak a minimem nežádoucích účinků včetně hypokalemie při dávkování 2,5 mg denně.11 Přestože byla hypokalemie nej častějším nežádoucím účinkem terapie indapamidem a vyskytla se u 10 % léčených pacientů, pouze u 1 % klesla pod 3 mmol/l.11 Průměrný pokles koncentrace kalia při léčbě 2,5 mg indapamidu denně byl 0,3-0,4 mmol/l a suplementace draslíkem byla potřebná pouze u pacientů, kteří již iniciálně měli nízké koncentrace kalia.11

 

ZÁVISLOST HYPOKALEMIE NA DÁVCE DIURETIKA

Při denní dávce indapamidu 2,5 mg je antihypertenzní účinek maximální, a diuretický se ještě klinicky signifikantně neprojevuje.2,5 Při navýšení dávky indapamidu z 2,5 mg na 5 mg denně nedošlo již k dalšímu poklesu krevního tlaku, přičemž pokles průměrné sérové koncentrace draslíku byl 0,4 mmol/l vs. 0,6 mmol/l. Tato pozorování dokládají, že indapamid má poměrně plochou dávkově závislou křivku pro snížení krevního tlaku, avšak křivka pro diuretickou aktivitu je strmější, což lze pozorovat na poklesu koncentrace kalia při navýšení dávky na 5 mg denně.11

Pokud uvážíme, že účinek na snížení sérové koncentrace draslíku je u diuretik dávkově závislý12, je pak výhodou, že u indapamidu potřebujeme ke snížení krevního tlaku menší dávku než u hydrochlorothiazidu. V účincích na snížení krevní tlaku jsou totiž ekvipotentní dávky 25 mg hydrochlorothiazidu a 1,5 mg indapamidu.10

Kromě toho, že je účinek diuretik na koncentraci draslíku dávkově závislý, tak je také popsán snižující se účinek v čase. Například při podávání 100 mg hydrochlorothiazidu došlo k maximálnímu poklesu draslíku v prvních třech dnech, přičemž steady state byl obnoven a koncentrace draslíku normalizována za 10 až 12 dnů.13

 

VÝHODY INDAPAMIDU OPROTI HYDROCHLOROTHIAZIDU

Indapamid ve srovnání s thiazidovými diuretiky méně ovlivňuje metabolismus cukrů, snižuje hypertrofii levé komory a neovlivňuje metabolismus lipidů a renální funkce3,10,11 Normalizace krevního tlaku a signifikantní snížení mikroalbuminurie bylo pozorováno po prolongovaném podávání indapamidu diabetikům s hypertenzí.3 Máme také k dispozici řadu studií, které prokazují snížení kardiovaskulárního rizika při léčbě indapamidem spolu s ACE inhibitory (například studie HYVET, ADVANCE, PICXEL). Indapamid byl také v klinických studiích velmi dobře snášen, což dokazují zanedbatelné počty pacientů, kteří se rozhodli terapii indapamidem v rámci studií ukončit.11

 

KOMPENZAČNÍ ÚČINEK RAAS INHIBITORŮ A DIURETIK NA KONCENTRACI DRASLÍKU V SÉRU

Při podání doporučeného diuretika indapamidu společně s RAAS inhibitorem, například perindoprilem, dochází navíc ke kompenzačnímu účinku indapamidu, neboť RAAS inhibitory jsou známy svým účinkem na zvýšení koncentrace draslíku. Inhibitory RAAS a diuretika by měly být podány ideálně ve fixní kombinaci. V České republice jsou s indapamidem dostupné fixní kombinace pouze s perindoprilem.

 

MŮŽE MÍT HYPOKALEMIE I JINOU PŘÍČINU?

Závěrem bych ráda připomněla, že podávání diuretik není j edinou možnou příčinou hypokalemie. Pokud máme pacienta s hypokalemií, neměli bychom její příčinu automaticky vidět pouze v užívání diuretika, ale měli bychom se zamyslet také nad jinými možnými příčinami. K hypokalemii mohou vést například endokrinní onemocnění (primární hyperaldosteronismus, Cushingův syndrom/nemoc) anebo renální tubulární poruchy (Bartterův, Gitelmanův, Gordonův syndrom)14, což jsou poddiagnostikované stavy. Podrobně příčiny hypokalemie shrnuje tab. 2. Při zjištění hypokalemie je potřeba současně se stanovením sérové koncentrace kalia vyšetřit parametry acidobazické rovnováhy, natremie, magnezemie a odpady kalia do moči, abychom správně určili její příčinu.14

 

ZÁVĚR

Indapamid jako zástupce nethiazidových diuretik představuje vhodnou volbu antihypertenziva, které by nemělo chybět v žádné kombinaci antihypertenzních léků. Jeho minimální vliv na sérovou koncentraci draslíku je zvláště výhodný u diabetiků, u kterých může hypokalemie vyvolat poruchu sekrece inzulinu s následným vzestupem glykemie.5 Také podle současných odborných doporučení bychom měli indapamid preferovat před thiazidovými diuretiky, například hydrochlorothiazidem.15 Výhodná je možnost použít poměrně malou dávku, tedy 2,5 mg na den, při které je jeho antihypertenzní účinek maximální a vliv na koncentraci kalia minimální. Navíc pravděpodobnost rozvoje hypokalemie můžeme ještě snížit kombinací indapamidu s perindoprilem, který koncentraci kalia naopak zvyšuje. Důležitá role ACE inhibitorů z hlediska antihypertenzní účinnosti, pozitivního vlivu na endotel cév a tím i celkového zlepšení kardiovaskulární prognózy byla prokázána řadou klinických studií u širokého spektra pacientů. Výsledky studií, kde byly použity sartany, nejsou zatím konzistentní. Z tohoto důvodu volíme při léčbě hypertenze přednostně ACE inhibitory.7,8

 

LITERATURA

  1. Málek F. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu v terapii kardiovaskulárních onemocnění - tradiční a nové indikace pro klinické použití lékové skupiny. Interní med pro praxi 2002;8:374-378.
  2. Suchopár J. Antagonisté receptoru ATI pro angiotenzin II (sartany), porovnání základních údajů. Remedia 2007;17: 295-299.
  3. Nussbaumerová B. Kontroverze diuretik. Medicína po promoci 2018;19:R2-R6.
  4. Prestarium Neo Combi. Triplixam [online]. Dostupné na: www.sukl.cz.
  5. Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Indapamide in the treatment of hypertension in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes and Hypertension 1985;7:157-160.
  6. Slíva J. Sartany a inhibitory ACE v léčbě hypertenze. Med praxi 2014;11:18-20.
  7. Špinar J, Vítovec J. Současný pohled na indikace podání kombinace inhibitorů ACE a sartanů. Interní Med 2010;12:487-489.
  8. Souček M. Účinek inhibitorů ACE a AT1-blokátorů na pokles celkové mortality u pacientů s hypertenzí, diabetes mellitus a bez srdečního selhání. Diabet Metabol Endokrin Výž 2017;20:7-13.
  9. Widimský J Jr. Antagonisté receptorů pro angiotenzin II (AT1-blokátory) v léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2016;62:107-113.
  10. Burnier M, Bakris G, Williams B. Redefining diuretics use in hypertension: why select a thiazide-like diuretic? J Hypertens 2019;37:1-13.
  11. Thomas JR. A review of 10 years of experience with indapamide as an antihypertensive agent. Hypertension 7 (Suppl II) 1985;II-152-II-156.
  12. Carlsen JE, Kober L, Torp-Pedersen C, Johansen P. Relation between dose bendrofluazide, antihypertensive effect, and adverse biochemical effects. BMJ 1990;300:975-978.
  13. Maronde RF, Milgrom M, Vlachakis ND, Chan L. Response of thiazide-induced hypokalemia to amiloride. JAMA 1983;249:237.
  14. Ryšavá R. Hypokalémie. Interní Med 2006;9:385-388.
  15. Widimský J, Filipovský J, Ceral J, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Doporučení české společnosti pro hypertenzi [online]. Dostupné na: http://www.hypertension.cz/sqlcache/ widimsky-1-hypertenze-kv-prevence2018.pdf.