Burosumab - nová naděje pro léčbu X-vázané hypofosfatemie u dětí i dospělých

01/2021

Prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

SOUHRN

Rachitis (křivice) je definována jako porucha mineralizace rostoucí kosti. Jejím histomorfometrickým korelátem je nedostatečná tvorba hydroxyapatitu s následnou apoptózou hypertrofických chondrocytů. Patogeneticky rozlišujeme dvě základní skupiny rachitid: kalcipenické, které vznikají v důsledku nedostatku vápníku a/nebo působení vitaminu D, a fosfopenické (hypofosfatemické), které vznikají snížením zpětné resorpce fosfátů v proximálních tubulech ledvin z různých příčin. Nejčastější fosfopenickou rachitidou je X-vázaná hypofosfatemie (X-linked hypophosphatemia, XLH). Onemocnění je způsobeno patogenní variantou genu pro fosfát regulující neutrální endopeptidázu na chromosomu X (phosphate-regulating neutral endopeptidase, X-linked, PHEX), který kóduje stejnojmenný protein. Deficit této endopeptidázy narušuje degradaci fibroblastového růstového faktoru 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23), který má výrazné fosfaturické účinky. Standardní terapie spočívá v celoživotním podávání fosfátů ve formě roztoku podávaného perorálně společně s kalcitriolem, který potencuje resorpci fosfátů ze střeva. Tato léčba je však nedostatečně účinná pro významnou část pacientů, navíc vykazuje nepříjemné nežádoucí účinky. Zásadní změnu pro pacienty s XLH přináší monoklonální protilátka proti FGF23 s generickým názvem burosumab schválená pro užití v indikaci XLH v roce 2018. Klinické studie ukazují vynikající výsledky stran hojení rachitických změn, zvýšení fosfatemie a snížení koncentrace alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP). Zásadní je též významný terapeutický vliv na deformity dolních končetin. Tato publikace poskytuje souhrnnou informaci o patofyziologii XLH a možnostech aktuální terapie.

Klíčová slova

X-vázaná hypofosfatemie, burosumab, rachitida, fosfát, FGF23

SUMMARY

Rickets is a group of disorders characterized by impaired mineralization of the growing skeleton. Histomorphometric basis of rickets is insufficient formation of hydroxyapatite followed by apoptosis of hypertrophic chondrocytes. There are two types of rickets: calcipenic caused by the lack of calcium and vitamin D activity, and phosphopenic developed due to impaired phosphate resorption in proximal tubules of the kidney. X-linked hypophosphatemia (XLH) is the most common type of phosphopenic rickets. XLH is caused by a pathogenic variant in the PHEX gene encoding the PHEX protein (phosphate-regulative endopeptidase X-linked). Lack of this endopeptidase disrupt degradation of the fibroblast growth factor 23 (FGF23), an important phosphaturic agent. Life-long treatment with phosphate and vitamin D is required as a conventional therapy. This approach is however frequently characterized by unpleasant adverse events and is not effective in significant proportion of patients. Significant change in treatment of XLH brought the approval of burosumab (monoclonal antibody against FGF23) by regulatory authorities in 2018. Randomized controlled trials have confirmed great potential of burosumab for rickets healing, phosphate normalization, ALP decrease and long bones deformities correction. This publication summarizes current knowledge on pathophysiology and treatment of XLH.

Key words

X-linked hypophosphatemia, burosumab, rickets, phosphate, FGF23