Co nového možno v nejbližší době očekávat v antikoagulační léčbě?

01/2023

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.¹; doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.²

¹Farmakologický ústav 3. LF UK Praha

²II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha

SOUHRN

Společným nedostatkem dosud užívaných antikoagulancií inhibitorů trombinu, inhibitorů faktoru Xa či antivitaminů K je zvýšené riziko klinicky významného krvácení. To se napříč lékovými skupinami, napříč indikacemi pohybuje mezi 1 a 3 % ročně. Nepřekvapuje tedy snaha o snížení rizika krvácení při zachování antitrombotického účinku. V posledních letech se objevuje výrazný pokrok v oblasti inhibitorů vnitřní cesty koagulační kaskády. Tato strategie je slibná, neboť k nejčastějším indikacím antikoagulancií patří aktivace hemostázy kontaktem (navozená např. polyfosfáty na povrchu aktivovaných trombocytů či kontaktem s umělým povrchem) či reparačně zánětlivými pochody (zejm. vlákny extracelulárně uvolněné deoxyribonukleové kyseliny [DNA] z neutrofilních leukocytů [neutrofilní extracelulární pasti, neutrophil extracellular trap, NET] či řadou cytokinů). Podmínkou aktivace této vnitřní cesty koagulace je stagnace krve umožňující dosažení účinné lokální koncentrace enzymů koagulační kaskády. Těmto podmínkám odpovídají dvě nejčastější indikace antikoagulační léčby fibrilace síní či tromboembolická nemoc. Zachování aktivní vnější cesty koagulace pak umožní účinnou hemostázu při poškození cévní stěny. V inhibici této vnitřní cesty koagulace je v pokročilé fázi klinického hodnocení řada inhibitorů faktoru XI/XIa na bázi klasických malomolekulárních léčiv (např. asundexian, milvexian), monoklonálních protilátek (např. abelacimab, osocimab) či oligonukleotidů inhibujících syntézu faktoru XI (např. fesomersen). Klinické hodnocení probíhá v rámci profylaxe tromboembolické nemoci, v rámci prevence tromboembolických příhod při fibrilaci síní či v indikaci sekundární prevence po infarktu myokardu či cévní mozkové příhodě.

Klíčová slova

inhibice vnitřní cesty koagulace, inhibitory faktoru XI, abelacimab, osocimab, asundexian, milvexian, fesomersen, antikoagulancia

SUMMARY

A common deficiency of the anticoagulants used so far thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors or anti-vitamins K is an increased risk of clinically significant bleeding. This varies between 1 and 3% per year across drug groups, across indications. It is therefore not surprising that efforts are being made to reduce the risk of bleeding while maintaining antithrombotic effect. In recent years, there have been significant advances in the field of inhibitors of the intrinsic coagulation cascade. This strategy is promising as the most common indications for anticoagulants include activation of haemostasis by contact (e.g. induced by polyphosphates on the surface of activated platelets or by contact with an artificial surface) or reparative-inflammatory processes (in particular, by filaments of extracellularly released deoxyribonucleic acid [DNA] from neutrophil leukocytes [neutrophil extracellular trap, NET] or by a number of cytokines). A prerequisite for activation of this intrinsic pathway of coagulation is blood stagnation allowing an effective local concentration of the enzymes of the coagulation cascade to be achieved. The two most common indications for anticoagulation therapy, atrial fibrillation or thromboembolic disease, correspond to these conditions. Preservation of an active extrinsic pathway of coagulation then allows effective haemostasis in the presence of vascular wall damage. To inhibit this intrinsic pathway of coagulation, a number of factor XI/XIa inhibitors based on classical small molecule drugs (e.g. asundexian, milvexian), monoclonal antibodies (e.g. abelacimab, osocimab) or oligonucleotides inhibiting factor XI synthesis (e.g. fesomersen) are in advanced clinical trials. Clinical trials are underway for the prophylaxis of thromboembolic disease, for the prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation or for the indication of secondary prevention after myocardial infarction or stroke.

Key words

inhibition of the intrinsic pathway of coagulation, factor XI inhibitors, abelacimab, osocimab, asundexian, milvexian, fesomersen, anticoagulants