Fixní trojkombinace v léčbě hypertenze - vliv na compliance a kontrolu onemocnění

05/2019

MUDr. Branislav Štrauch, Ph.D.

Interní oddělení Nemocnice Nymburk

Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze,

III. interní klinika - endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha

 

SOUHRN

Noncompliance s antihypertenzní léčbou je častou příčinou pseudorezistence hypertenze k léčbě. Nedostatečná kontrola hypertenze může vést k vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod. Zlepšení compliance lze dosáhnout zejména důkladnou edukací pacienta a optimální antihypertenzní léčbou s využitím fixních kombinací. V současné době je k dispozici fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu jako optimální forma léčby pro pacienty, kteří již užívají tři nebo více antihypertenziv ve volných kombinacích. U velké části těchto pacientů fixní trojkombinace umožní kontrolu hypertenze jedinou tabletou a tím i redukci kardiovaskulární mortality.

 

Klíčová slova

arteriální hypertenze, compliance k léčbě, rezistentní hypertenze, fixní kombinační léčba

 

SUMMARY

Noncompliance with antihypertensive treatment is a common cause of pseudo-resistant hypertension. Inadequate control of hypertension may lead to a higher risk of cardiovascular events. Improvement of compliance can be achieved in particular by thorough education of the patient, and optimal setting of antihypertensive therapy using fixed combinations. Fixed combination of three antihypertensive drugs - perindopril, indapamide and amlodipine (single pill) is nowadays widely available as an optimal option for patient using a free combination of three drugs. In most of them using this fixed combination enables improved hypertension control by a single pill, leading to a reduction in cardiovascular mortality.

 

Keywords

arterial hypertension, compliance, resistant hypertension, single pill antihypertensive treatment

 

 

 

 

ÚVOD

Arteriální hypertenze je nejrozšířenějším kardiovaskulárním onemocněním ve vyspělých zemích, je významným rizikovým faktorem řady závažných onemocnění - ischemické choroby srdeční, cévních mozkových příhod, srdečního a renálního selhání. Metaanalýzy dlouhodobých randomizovaných kontrolovaných studií prokázaly lineární závislost mezi výší krevního tlaku (TK) a rizikem kardiovaskulárních příhod.1 Užívání antihypertenzní terapie je spojeno s poklesem rizika cévních mozkových příhod o 34 % a ischemické choroby srdeční o 21 %.2

V České republice podle studie na populačním vzorku v posledních deseti letech narůstá prevalence hypertenze v dospělé populaci (z 36,7 % na 43,6 %).3 Přestože se úroveň kontroly hypertenze výrazně zlepšila (z 19 % na 31,1 % hypertoniků), a kontrola hypertenze u medikamentózně léčených (TK < 140/90 mm Hg) se zlepšila ze 35,5 % na 42,1 % hypertoniků3, nemůžeme být s aktuálními výsledky stále spokojeni. Prvotních příčin nedosažení cílových hodnot TK je celá řada, mezi jinými i nediagnostikovaná hypertenze (celkové povědomí o hypertenzi v roce 2008 bylo 69,7 %) a suboptimální nebo chybějící farmakologická léčba.

 

REZISTENTNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE A ADHERENCE K FARMAKOTERAPII

U řady pacientů je tíže hypertenze výrazná a vyžadují kombinační léčbu. U části z nich i přes veškerou snahu nelze dosáhnout plné kontroly hypertenze. Rezistentní arteriální hypertenze je definována jako stav, kdy i přes užívání alespoň trojkombinace antihypertenziv (včetně diuretika) jsou hodnoty krevního tlaku 140/90 mm Hg nebo vyšší.4 Přes existenci osmi tříd různých antihypertenzních léků se setkáváme v klinické praxi stále s nemocnými, u kterých nejsme schopni ani při použití pětia vícekombinací vysokých dávek antihypertenziv (včetně diuretik) snížit krevní tlak do normálního rozmezí. Prevalence rezistentní hypertenze v obecné populaci není známa, podle údajů z posledních průřezových studií z Evropy a USA je prevalence rezistentní hypertenze alespoň 12-15 %.5'6 Pacienti s rezistentní hypertenzí mají vyšší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality ve srovnání s pacienty, u kterých je hypertenze kontrolována.5 Mezi pacienty s rezistentní hypertenzí se však vyskytuje podskupina pacientů s takzvanou pseudorezistentní hypertenzí, na níž se může podílet suboptimální měření TK nebo fenomén bílého pláště (vyskytuje se u jedné třetiny pacientů s hypertenzí, detekovatelný je nejlépe 24hodinovým monitorováním TK).7

Relativně častou, ale obtížně prokazatelnou příčinou pseudorezistence

hypertenze však může být částečné nebo úplné neužívání doporučené medikace, noncompliance. Faktorů, které se podílejí na stupni adherence k farmakoterapii, je mnoho, můžeme je rozdělit na chyby na straně pacienta, vlastní medikaci a přístup předepisujícího lékaře (tab. 1).8,9 Existuje řada postupů ke zhodnocení compliance, ale každý z nich má svoje limitace. Možnosti jsou názorně uvedeny na obr. 1,10 nejpřesnější je kvantitativní stanovení koncentrace antihypertenziv v séru pomocí kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní detekcí (liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)11. Výskyt noncompliance je velmi častý a u pacientů s rezistentní hypertenzí muže dosahovat temer 50 % - podle studie provedene v Centru pro výzkum, diagnostiku a lečbu arteriální hypertenze VFN Praha12 bylo 47 % pacientu odeslaných do specializované ambulance s rezistentní hypertenzí k vyloučení sekundární etiologie noncompliance.

V další britsko-české studii bylo cílem posouzení prevalence a rizikových faktorU nonadherence;13 byla prokázána vysoká prevalence noncompliance k antihypertenzní léčbe v obou populacích, signifikantními rizikovými faktory v obou populacích byly nižší věk, ženské pohlaví a počet antihypertenziv (graf 1). Výsledky další navazující prognostické studie byly velmi povzbudivé - u původně noncompliantních pacientů dochází po jejich odhalení a edukaci ke zlepšení adherence k léčbě a významnému poklesu TK.14

Na základě těchto poznatků je již v evropských guidelines pro diagnózu skutečně rezistentní hypertenze (před zahájením vyšetřování sekundárních příčin hypertenze) podmínkou vyloučení noncompliance.4

Pozitivně lze compliance pacientů k léčbě hypertenze ovlivnit na čtyřech úrovních (pacient, lékař, zdravotní systém, medikace - tab. 2).4 Nejlépe ovlivnitelná ze strany lékaře je kromě empatického přístupu a edukace pacienta volba antihypertenzní léčby.

Až 70 % hypertoniků vyžaduje k úspěšné kontrole TK minimálně dvojkombinaci antihypertenziv (jsou to nemocní s TK 160/100 mm Hg a vyšším nebo diabetici/prediab etici). Podle metanalýzy Walda et al. je přidání dalšího antihypertenziva do kombinace až 5x účinnější než navýšení dávky antihypertenziva v monoterapii15 a má význam v možnosti zásahu více mechanismů podílejících se na patofyziologii hypertenze, ale i ve vzájemném kompenzačním vlivu na některé nežádoucí účinky/aktivaci kontraregulačních mechanismů.

U pacientů s těžším stupněm hypertenze je nutné přidat do kombinace ještě třetí lék, kterým by mělo být diuretikum.4 Ke zlepšení adherence vede redukce počtu užívaných tablet, optimalizace dávkovacího schématu a zavedení fixní

 

 

kombinace, což je doporučováno i v nejnovějších guidelines,4 jak názorně uvádí schéma 1. Podle studie Simonse et al. je signifikantně delší perzistence na léčbě (časový interval soustavného užívání léku do přerušení léčby) při užití fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu. Po 12 měsících ukončilo léčbu perindoprilem + amlodipinem 34 % pacientů s fixní kombinací hypertenziv oproti 57 % s volnou kombinací, průměrná doba perzistence na léčbě byla 42 měsíců oproti 7 měsícům, a co je důležité, i mortalita byla po 48 měsících signifikantně odlišná - 8 % u pacientů s fixní kombinací oproti 18 % u pacientů s volnou kombinací antihypertenziv.16

 

 

Metaanalýza několika klinických studií prokázala signifikantně (o 21-29 % podle typu studií) vyšší compliance a perzistenci na terapii při podávání fixních kombinací ve srovnání s volnou kombinací antihypertenziv.17

Rozsáhlá metaanalýza 68 studií s téměř 12 000 pacienty s různými chronickými onemocněními demonstrovala při léčbě fixní kombinací antihypertenziv snížení rizika noncompliance o 26 %.18 Jiné sledování prokázalo, že při podávání fixní kombinace antihypertenziv zůstával dlouhodobě léčen vyšší počet pacientů ve srovnání s léčbou stejnou kombinací léčiv podávaných jednotlivě (+42,5 %). Pacienti užívající fixní kombinaci zároveň mnohem důsledněji dodržovali předepsané dávkovací schéma (+22 %).19

Podle evropských i českých20 guidelines pro léčbu hypertenze je do trojkombinace nejvhodnější kombinace ACE inhibitoru/ sartanu, blokátoru kalciových kanálů a thiazidového diuretika (schéma 2). Na trhu je k dispozici fixní kombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu. Všechny její složky mají prokázanou 24hodinovou účinnost, tedy dostačuje dávkování 1x denně. Indapamid je na rozdíl od klasických thiazidů metabolicky neutrální a má protrahovaný účinek. Tato trojkombinace prokázala signifikantně vyšší účinnost na snížení TK proti předchozí léčbě dvojkombinací antihypertenziv - v observační studii PIANIST21, která čtyři měsíce sledovala 4 731 nemocných s nekontrolovanou hypertenzí (vstupní TK 160/94 mm Hg; průměrný věk 63,8 roku), převedených z antihypertenzních dvojkombinací na trojkombinaci perindoprilu, indapamidu a amlodipinu v dávkách 10/2,5/5 mg a 10/2,5/10 mg. Systolický TK poklesl o 28, diastolický o 14 mm Hg (graf 2), tato redukce TK přitom nebyla závislá na druhu vstupní dvojkombinace. Pokles TK po zahájení antihypertenzní léčby je přímo úměrný jeho vstupní hodnotě. Nemocní s mírnou (průměrně 149/89 mm Hg) hypertenzí vykázali ve studii PIANIST také menší pokles TK (-18,7/-9,7 mm Hg), u středně těžké hypertenze (průměrně 163/95 mm Hg) došlo k výraznější redukci TK (-30/-15 mm Hg) a u nejtěžších forem hypertenze (průměr 181/103 mm Hg) poklesly jeho hodnoty nejvýrazněji (-45/-21 mm Hg).

Fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu má k dispozici i dobře podložená morbi-mortalitní data. Například ve studii ADVANCE22 vedla kombinace perindopril/indapamid k 18%, ve studii HYVET23 dokonce ke 24% redukci mortality a ve studii ASCOT vykázal perindopril spolu s amlodipinem obdobného 24% snížení mortality.24 Jiný pohled na účinnost léčby trojkombinací perindopril, indapamid a amlodipin přináší post hoc analýza ADVANCE CCB.25 Vyplývá z ní, že tato trojkombinace zajišťuje nejen vysoce účinnou kontrolu hypertenze, ale vede zejména k významnému poklesu celkové mortality o 28 % a kardiovaskulární mortality o 24 % oproti léčbě založené na blokátoru kalciového kanálu bez ACE a diuretika.

Nejvhodnějšími pacienty pro nasazení fixní trojkombinace jsou ti, kteří již užívají tři nebo více antihypertenziv ve volných kombinacích. U velké části těchto pacientů fixní trojkombinace umožní kontrolu hypertenze jedinou tabletou.

Tato fixní trojkombinace má dokumentovaný 24hodinový antihypertenzní účinek všech složek a má teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že je účinná nejen v léčbě hypertenze, ale i v prevenci kardiovaskulárních onemocnění a ovlivnění kardiovaskulární mortality.

 

 

ZÁVĚR

Lze konstatovat, že noncompliance k antihypertenzní léčbě je častou příčinou pseudorezistence hypertenze k léčbě a tím nedostatečné kontroly TK. Nedostatečná kontrola hypertenze u těchto pacientů může jistě vést k vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod. Ověření compliance je podle evropských guidelines3 zcela zásadní na počátku diagnostického postupu při vyšetřování pacienta s rezistentní hypertenzí. Zlepšení compliance můžeme dosáhnout zejména důkladnou edukací pacienta, optimalizací antihypertenzní léčby s využitím fixních kombinací, což díky zlepšení kontroly TK může přispět i ke snížení kardiovaskulární mortality.

 

LITERATURA

  1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al; Prospective Studies Collaboration. Erratum in Lancet 2003;361:1060.
  2. Law M, Wald N, Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy. Health Technol Assess 2003;7:1-94.
  3. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28:2196-2203.
  4. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: J Hypertens 2018;36:1953-2041.
  5. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57:898-902.
  6. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008. Hypertension 2011;57:1076-1080.
  7. Redon J, Campos C, Narciso ML, et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: A prospective study. Hypertension 1998;31:712-718.
  8. Zimmerman GL, Olsen CG, Bosworth MF. A “stages of change” approach to helping patients change behavior. Am Fam Physician 2000:61:1409-1416.
  9. Ross S, Walker A, MacLeod MJ. Patient compliance in hypertension: the role of illness perceptions and treatment beliefs. J Hum Hypertens 2004;18:607-613.
  10. Berra E, Michel Azizi M, Capron A, et al. Evaluation of adherence should become an integral part of assessment of patients with apparently treatment-resistant hypertension. Hypertension 2016;68:297-306.
  11. Iriarte G, Gonzalez O, Ferreiros N, et al. Validation of a fast liquid chromatography-UV method for the analysis of drugs used in combined cardiovascular therapy in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009;877:3045-3053.
  12. Strauch B, Petrak O, Zelinka T, et al. Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. J Hypertens 2013;31:2455-2561.
  13. Gupta P, Patel P, Strauch B, et al. Risk factors for nonadherence to antihypertensive treatment. Hypertension 2017;69:1113-1120.
  14. Gupta P, Patel P, Strauch B, et al. Biochemical screening for nonadherence is associated with blood pressure reduction and improvement in adherence. Hypertension 2017;70:1042-1048.
  15. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300.
  16. Simons LA, Chung E, Ortiz M. Long-term persistence with single-pill, fixed-dose combination therapy versus two pills of amlodipine and perindopril for hypertension: Australian experience. Curr Med Res Opin;33:1783-1787.
  17. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: A Meta-Analysis. Hypertension 2010;55:399-407.
  18. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-719.
  19. Hess G, Hill J, Lau H, et al. Medication utilization patterns and hypertension-related expenditures among patients who were switched from fixed-dose to free-combination antihypertensive therapy. P T 2008;33:652-666.
  20. Widimský J jr., Filipovský J, Ceral J, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2018;Suppl:1-19.
  21. Tóth K; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:137-145.
  22. Heerspink HJ, Ninomiya T, Perkovic V, et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
  23. Bulpitt CJ, Beckett NS, Peters R, et al. Blood pressure control in the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). J Hum Hypertens 2012;26:157-163.
  24. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
  25. Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus results from the action in diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension 2014;63:259-264.