Postavení indapamidu mezi diuretiky

02/2019

Doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D.

III. interní klinika - klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha

 

SOUHRN

Diuretika mají dnes své pevné místo v terapii arteriální hypertenze. Při volbě diuretika volíme takové, které kromě antihypertenzního účinku přináší pacientovi určitý benefit navíc. Nejvhodnější jsou metabolicky neutrální či dokonce pozitivní látky. Při terapii arteriální hypertenze je často nutná kombinační terapie, a to nejlépe ve formě fixních kombinací ke zlepšení compliance pacientů. V současné době jsou k dispozici dvojči trojkombinační fixní terapie. Molekulou, která splňuje prakticky všechny tyto aspekty, je indapamid.

 

Klíčová slova

indapamid, arteriální hypertenze, kardiovaskulární riziko, kombinační terapie

 

SUMMARY

Nowadays diuretics have a solid place in the therapy of arterial hypertension. While choosing a diuretic we choose one that in addition to the antihypertensive effect brings some benefit to our patient. Ideally, they are metabolically neutral or even positive. In therapy of arterial hypertension, combination therapy is often necessary and ideally to improve the compliance of our patients in the form of fixed combinations. In these days two or three-combination fixed therapy is available. The molecule, that practically meets all these aspects, is indapamide.

 

Key words

indapamide, arterial hypertension, cardiovascular risk, combination therapy

 

 

 

 

DIURETIKA

Za „první“ diuretikum, tedy lék, který redukuje množství tekutin v těle, je v některé literatuře označován digitalis. Svým pozitivně inotropním účinkem na myokard zlepšuje srdeční činnost, mobilizaci a odvodnění tekutin, a byl tedy považován za diuretikum. Skutečná diuretika byla objevena v padesátých letech minulého století. V roce 1957 byl vyroben chlorothiazid a v roce 1965 byl následován furosemidem.

V současné době dělíme diuretika vzhledem ke klinickému užití nejčastěji na saluretika a kalium šetřící diuretika. Saluretika s převažujícím vlivem na vylučování NaCl se dále podle síly účinku dělí na diuretika silná (zástupcem je furosemid), slabší (hydro chlorothiazid, chlorthalidon) a slabá (indapamid). Dále se diuretika dělí podle místa svého působení, tedy na diuretika působící v proximálním tubulu (mannitol), diuretika působící v Henleově kličce (furosemid), diuretika působí v distálním tubulu (hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid) a na diuretika působící ve sběrných kanálcích (spironolakton, eplerenon).

Princip antihypertenzního efektu diuretik není zcela objasněn. Zcela jistě se na něm podílí snížený obsah sodíku v organismu a současně i pokles objemu intravazálních tekutin. Dalším mechanismem je pokles obsahu sodíku ve stěně cévy, který má několik důsledků: jednak je céva následně méně vnímavá na presorické podněty, jednak v souvislosti s poklesem obsahu sodíku dochází k poklesu vápníku ve stěně buňky, a tak je buňka cévy méně citlivá (náchylná) opět k vazokonstrikci. Tento efekt je způsoben snížením záměny Na+/Ca+ v kanálcích buněčné stěny cév právě v důsledku poklesu sérového natria, a tím i poklesu intracelulárního kalcia.

Dalším z pravděpodobných efektů diuretik je pokles prostaglandinu E2 (PGE2). Obecně bývala a stále jsou diuretika používána zejména jako léky na arteriální hypertenzi, zejména u pacientů ve vyšším věku, se srdečním selháváním, k léčbě otoků atd. Přelomová byla studie ALLHAT1, do které bylo zařazeno několik desítek tisíc pacientů a kde se porovnával efekt diuretika - chlorthalidonu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) - lisinoprilu, blokátoru kalciových kanálů - amlodipinu a alfablokátoru - doxazosinu. Primárním ukazatelem byl výskyt fatálních a nefatálních infarktů myokardu, který byl stejný ve všech třech léčených skupinách. Doxazosinové rameno bylo přerušeno.

Citovaná studie měla velké množství kritických ohlasů, např. ve všech ramenech nebyl dosažen identický pokles krevního tlaku a bylo zde velké množství Afroameričanů, ale celkově prokázala pevné místo diuretik mezi antihypertenzivy. Po chlorthalidonu bylo zaznamenáno více případů nově vzniklého diabetu oproti rameni s inhibitorem ACE, ale nemělo to vliv na kardiovaskulární mortalitu. Na tomto „vyrovnání“ se podílel větší pokles krevního tlaku v chlorthalidonovém rameni oproti rameni s lisinorpilem.

 

INDAPAMID

Indapamid je chemicky (RS)-4-chlor-3-sulfamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1 H-indol-1-yl)benzamid (obr. 1), sumární vzorec je C16H16ClN3O3S a molekulová hmotnost 365,8 Da. Jedná se o bílý nebo téměř bílý prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, ale dobře rozpustný v 96% etanolu, těžce rozpustný v éteru.2 Indapamid má obecně slabý natriuretický účinek, který stoupá do dávky 5 mg/den, ale z klinického hlediska se používají nižší dávky - 1,25 mg či 2,5 mg i 0,625 mg za den. Vrchol plazmatické koncentrace nastává do 1-2 hodin po požití, vrchol účinku je po 2-2,5 hodinách po požití a doba efektu je udávána i více než 36 hodin. Biologický poločas je mezi 15-18 hodinami.3

Indapamid, podobně jako thiazidová diuretika (nakonec patří i do skupiny „thiazidy a jemu podobná diuretika“), způsobuje vylučování soli, kalia a zvýšenou diurézu, současně dochází k rozvoji hypokalemické a/nebo hypochloremické alkalózy. Dále zvyšuje resorpci magnezia a kalcia. Po zahájení podávání thiazidových diuretik dochází k poklesu arteriálního tlaku v důsledku snížení plazmatického volumu, snižuje se minutový srdeční výdej, přetrvává periferní vazokonstrikce a snižuje se glomerulární filtrace. Tento efekt trvá v řádu dní či týdnů. Po různě dlouhém období, i měsících podávání, zůstává snížený plazmatický objem, ale minutový srdeční výdej a glomerulární filtrace se vracejí k normě. Vazokonstrikce přechází ve vazodilataci.

Indapamid, na rozdíl od thiazidových diuretik, přímým působením na cévní stěnu vyvolává vazodilataci, ke změně minutového srdečního výdeje a glomerulární filtrace nedochází.4 Uvádí se, že indapamid oproti thiazidovým diuretikům nezasahuje do metabolismu tuků a cukrů, a je tedy metabolicky neutrální. Tento fakt však není zcela objasněn. Obecně se u thiazidových diuretik předpokládá následující mechanismus efektu na hyperglykemii: Při poklesu kalemie dojde ke sníženému uvolňování inzulinu ß-buňkami pankreatu a následné hyperglykemii. Lze říci, že každé snížení kalemie o 1 mmol/l způsobí vzestup glykemie o 0,56 mmol/l.5 Nicméně u indapamidu víme, že je také spojen s poklesem kalemie. Je považován za slabé saluretikum a dnes je velice často užíván ve fixních kombinacích, zejména s inhibitory ACE, které, jak víme, mají hyperkalemizující účinek. A proto je tento efekt „anulován či minimalizován“.

V experimentálním pokusu u hypertenzních potkanů krmených solí a citlivých na sůl došlo ke snížení relaxace aorty v reakci na acetylcholin ve srovnání s normotenzními potkany. Po osmitýdenní léčbě indapamidem došlo k normalizaci odpovědi na acetylcholin.6

 

DOPORUČENÍ

Cílem tohoto článku není přednést poslední americká, evropská či česká doporučení7, ale v případě pojednání primárně zaměřeného na lék ze skupiny antihypertenzní terapie je vhodné je alespoň zmínit či vybrat části vztahující se k dané oblasti.

Základními lékovými skupinami a léky volby zůstávají inhibitory ACE, blokátory ATj, blokátory kalciových kanálů, beta-blokátory a diuretika. Další přípravky volíme v případech, pokud kombinací daných lékových skupin nejsme schopni dosáhnout doporučených hodnot.

Z diuretik se jako základní antihypertenziva doporučují sulfonamidová diuretika, tedy thiazidy (chlorothiazid) či jim podobná diuretika (indapamid a chlorthalidon). Jejich výhodou je saluretický a vazodilatační efekt. Přednost je dávána déle působícím thiazidovým analogům, a to zejména pro jejich větší antihypertenzní efekt a větší kardiovaskulární protektivitu oproti hydrochlorothiazidu. Ten je navíc poslední dobou spojován s větším výskytem kožních nádorů.8 Tato diuretika s výhodou využíváme u pacientů ve vyšším věku a jejich výhodou je užití s dalšími skupinami antihypertenziv, kdy potencují jejich antihypertenzní účinek. Nežádoucí účinky, zejména hypokalemie, hyponatremie a hyperurikemie, jsou primárně závislé na dávce, proto je vhodné podávat menší dávky. Nicméně k dosažení cílových hodnot u těžších forem je užití vysokých dávek nezbytné. Indapamid je vhodné podávat v kombinaci s inhibitory ACE zejména u diabetiků.9

Kličková diuretika, tedy zejména furosemid, se užívají jednak při společné terapii srdečního selhání a arteriální hypertenze a jednak v terapii arteriální hypertenze při výrazném poklesu glomerulární filtrace, tj. pod 0,5 ml/s/1,73 m2.

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů nepatří mezi diuretika jako léky volby, ale užívají se ve specifických situacích - např. při tzv. rezistentní hypertenzi, kdy trojkombinací nebo více léků nejsme schopni dosáhnout doporučených hodnot. Jako lék volby se užívá spironolakton v dávce 25 mg/den, ale lze užít i dávku 12,5 mg/den. Další z indikací je konzervativní terapie primárního hyperaldosteronismu. Zde se používá dávka 100 mg/den. V případě nežádoucích účinků (např. gynekomastie) či netolerance terapie lze užít eplerenon v dávkách 25-200 mg 1-2krát denně. Případně lze podávat i amilorid v dávce 5-15 mg, který je ovšem nutno připravit magistraliter.

Léčbu hypertenze lze zahájit buď monoterapií, a/nebo nově i fixní kombinací v nižších dávkách. O monoterapii lze uvažovat u starších pacientů (nad 80 let) či tzv. křehkých nemocných. Primárně bylo zahájení kombinační terapie doporučováno u vstupních hodnot systolického krevního tlaku nad 160 mm Hg, ale dnes je doporučováno užití zejména fixní kombinační terapie i při nižších hodnotách.

 

KOMBINAČNÍ TERAPIE

Výhod fixní kombinace je několik: je účinnější v efektu na vlastní pokles krevního tlaku, je účinnější v prevenci kardiovaskulárních příhod a výrazně se zlepšuje compliance pacientů při léčbě. S využitím kombinace dvou léků, které se dávkují v jeden den v jednu dobu, oproti kombinaci více léků podávaných vícekrát denně se výrazně zlepšuje spolupráce pacienta a jeho ochota tuto léčbu užívat (graf 1, tab. 1). Výhodou je zejména nabídka různých dávkových alternativ ve fixních preparátech, kdy lze správnou kombinací dávek jednotlivých přípravků optimalizovat farmakoterapii každého jednotlivého pacienta. V případě neúspěchu dvojkombinační terapie je možné využít dnes již dostupné trojkombinační přípravky, které jsou k dispozici v různých sílách jednotlivých obsažených látek. Relativně nově je k dispozici i kombinace antihypertenzní a hypolipidemické terapie.

O přínosu kombinační terapie pro klinickou praxi přinášejí důkazy velké klinické studie. Do studie PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) bylo zařazeno 6 105 pacientů po iktu či tranzitorní ischemické atace (TIA), a to s hypertenzí i bez ní. Byli randomizováni 1 : 1 k terapii či placebu. Po perindoprilu v maximální dávce došlo k poklesu TK o 4,9/2,8 mm Hg a riziko iktu se snížilo o 5 %. Po posílení této terapie o indapamid došlo k redukci TK o 12/5 mm Hg a k poklesu rizika vzniku iktů o 43 %11,12 v obou ramenech, tj. u pacientů s hypertenzí i normotenzí. Tato kombinace (perindopril + indapamid) tedy redukuje riziko iktu nezávisle na hodnotách krevního tlaku. Studie současně prokázala u pacientů po CMP či TIA redukci vzniku demence (relativní riziko [RR] 12 %) a kognitivního deficitu (RR 19 %) v aktivně léčené skupině (graf 2 a 3).

Další klinickou studií je studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) (graf 4 a 5). Tato studie hodnotila účinnost podávání kombinace perindoprilu s indapamidem u diabetiků 2. typu nezávisle na počátečním krevním tlaku a vstupní antihypertenzní léčbě. Kombinační léčba byla dobře tolerována a po 4,3 roku došlo ke statisticky významnému snížení rizika závažné vaskulární příhody (o 9 %) a úmrtí. Účinnost léčby se výrazně nelišila v závislosti na krevním tlaku a konkomitantní léčbě na začátku studie.13

Další ze studií PREMIER (PREterax in albuMInuria rEgRession) porovnávala účinek fixní kombinace perindopril/indapamid s enalaprilem v monoterapii u 457 hypertenzních diabetiků s mikroalbuminurií. Prokázala významnější účinek kombinační terapie na pokles krevního tlaku a poměr vylučování albuminu ve srovnání s enalaprilem, který přetrvával i po adjustaci na průměrný krevní tlak. Analýza závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod ukázala významný rozdíl v jejich incidenci ve skupině léčené kombinací perindopril/indapamid (graf 6).13'14

Jako poslední z mnoha studií prokazující přínos fixní kombinace perindopril a indapamid zmiňme studii STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension: Evaluation study), která porovnávala účinek tří léčebných strategií pro léčbu esenciální hypertenze: 1. fixní kombinace perindopril/indapamid s možností eskalace terapie, 2. monoterapie atenololem, v případě nedostatečné kompenzace či intolerance změna za losartan či event. amlodipin, 3. strategie terapie „krok za krokem“, tedy terapie valsartanem, která byla v případě potřeby eskalovaná na kombinační terapii s hydrochlorothiazidem.

Celkem bylo do jedné ze tří skupin randomizováno 553 pacientů. Primárním ukazatelem byl podíl pacientů s normalizovaným krevním tlakem (definovaným jako TK < 140/90 mm Hg). Pokles systolického TK byl nej významnější ve skupině s fixní kombinací perindopril/indapamid (62 %) ve srovnání s monoterapií (49 %, p = 0,01) či strategií „krok za krokem“ (47 %, p = 0,005). Podíl pacientů s dosaženým cílovým krevním tlakem, ale bez výskytu nežádoucích účinků byl opět významně vyšší při terapii perindopril/indapamid (56 %) ve srovnání s monoterapií (42 %, p = 0,001) či strategií „krok za krokem“ (42 %, p = 0,004).13,15

 

ZÁVĚR

Diuretika dnes představují jeden ze základních pilířů antihypertenzní terapie. Ve škále dostupných přípravků máme možnost volit mezi těmi, které „pouze“ zlepší hodnoty krevního tlaku, a těmi, které kromě poklesu krevního tlaku přinesou pacientovi další přínos, zejména pokud se jedná o metabolicky komplexně nemocného pacienta. Samozřejmě, podobně jako u všech léků či lékových skupin, nesmíme opomínat potenciální nežádoucí účinky, a to v případě diuretik dehydrataci, hyponatremii, hypokalemii či hyperurikemii a další. Proto je vhodné po nasazení terapie s určitým časovým odstupem provést laboratorní kontrolu příslušných minerálů či metabolitů.

V dnešní době často nejsme schopni dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku monoterapií, proto je obvykle vhodné terapii kombinovat. Jak víme, se stoupajícím počtem tablet klesá compliance pacientů, optimální je tedy použití fixní kombinační terapie. A právě diuretika jsou dnes často ve fixních dvojči dokonce trojkombinacích. Tím lze jednak dosáhnout zlepšení compliance pacientů a jednak eliminovat či minimalizovat potenciální nežádoucí účinky jednotlivých přípravků. To znamená, že například hypokalemie indukovaná diuretiky může být kompenzována hyperkalemizujícím efektem inhibitorů ACE či otoky dolních končetin způsobené blokátory kalciových kanálů mohou být ovlivněny diuretickým efektem diuretik či vlivem na mikrocirkulaci u inhibitorů ACE.

 

LITERATURA

  1. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, et el. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Am J Hypertens 1996;9:342-360.
  2. Lincová D, Farghali H, et al. Základní a aplikovaná farmakoterapie. Praha: Galén, 2007.
  3. Widimský J, a kolektiv. Hypertenze. Praha: Triton, 2004.
  4. Widimský J, Widimský J jr. Farmakoterapie hypertenze. Praha: Maxdorf-Jessenuis, 2016.
  5. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics, potassium, and development of diabetes. A quantitative review. Hypertension 2006;48:219-224.
  6. Hayakava H, Coffee K, Raij L. Endothelial dysfunction and cardiorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effect of antihypertensive therapy. Circulation 1997;96:2407-2413.
  7. Widimský J jr, Filipovský J, Ceral F, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence. Supplementum, 2017.
  8. http://www.sukl.cz/leciva/informacnidopis-hydrochlorothiazid.
  9. Patel A, Group AC, Mac Mahn SC, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
  10. Gately MS. Use of prescription medications in an elderly rural population. College Geriat Pract 1996;16:39-44.
  11. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regiment among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041
  12. PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arc Interm Med 2003;163:1069-1075.
  13. Spinar J, Vitovec J. Studie ADVANCE. Remedia 2008;18:168-170.
  14. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of very-low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in Albuminuria Regression: PREMIER. Hypertension 2003;41:1063-1071.
  15. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, et al. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004;22:2379-2386.
  16. Fung V, Huang J, Brand R, Newhouse JP, Hsu J. Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther 2007;29(5):972-984.