Očkování proti onemocnění covid-19 mRNA vakcínami

01/2021

RNDr. Marek Petráš, Ph.D.

Ústav epidemiologie a biostatistiky 3. LF UK, Praha

 

SOUHRN

Nová pandemie způsobená virem SARS-CoV-2, rozšířeným po celém světě, od počátku loňského roku 2020 vyvolala potřebu rychle vyvinout odpovídající vakcínu, která by byla dostupná pro celosvětovou populaci. Od počátku bylo zřejmé, že jedna vakcína stačit nebude. Tohoto pomyslného úkolu se zhostilo mnoho vývojových laboratoří po celém světě a navrhly různé typy vakcín, tj. inaktivované celovirionové, subjednotkové, živé nebo vektorové a genetické. Právě ten posledně uvedený typ získal pomyslné prvenství v rychlosti vývoje, výroby a klinického hodnocení a stal se na počátku ledna 2021 dostupným v zemích Evropské unie. Genetické mRNA vakcíny nebyly dosud používány v rámci běžného očkování používány, a proto si zaslouží zvýšenou pozornost. Tato práce předkládá souhrn stávajících poznatků o mechanismu, účinnosti a bezpečnosti očkování genetickými mRNA vakcínami.

 

Klíčová slova

genetické vakcíny, mRNA, covid-19, účinnost, bezpečnost, imunogenita

 

SUMMARY

A new pandemic caused by the worldwide spread SARS-CoV-2 since the beginning of the last year 2020 has evoked the need to rapidly develop an appropriate vaccine that would be available to the global population. From the beginning, it was clear that one vaccine would not be enough. Many development laboratories around the world have undertaken this task and they have designed various types of vaccines, i.e. inactivated whole-virus, subunit, live or vector and genetic ones. It was the genetic vaccine that won the imaginary lead in the speed of development, production and clinical trials and it has become available in the countries of the European Union in the beginning of 2021. Genetic mRNA vaccines have not yet been used in routine vaccination and therefore they deserve increased attention. This work presents a summary of current knowledge about the mechanism, efficacy and safety of vaccination with genetic mRNA vaccines.

 

Key words

genetic vaccines, mRNA, COVID-19, efficacy, safety, immunogenicity

 

 

 

MECHANISMUS ÚČINKU GENETICKÝCH mRNA VAKCÍN

Podstata těchto vakcín je zcela odlišná od těch dosud běžně používaných v rámci preventivní imunizace. Jde o to, že tyto vakcíny nejsou založeny na podávání vakcinačního antigenu, ale na jeho genetické informaci v podobě nukleovych kyselin, ktere vakcinačni antigen koduji. Cilem je, aby si buňky člověka vakcinačni antigen samy produkovaly. Jednou z možnosti se stavaji vakciny založene na informačni, mediatorove ribonukleove kyselině (messenger ribonucleic acid, mRNA), ktere nesou informaci o cilovem antigenu zakodovanou v teto kyselině. Mediatorove RNA byvaji však velmi nestabilni a v běžnem prostředi se rozpadnou do několika malo hodin. Naopak v buněčnem cytosolu přetrvavaji minimalně šest dnů.1 Jejich vyhodou je pohotovostni připravenost, tj. neni třeba, aby se geneticka informace přepisovala vlastní DNA. To, co bylo, a vlastně stále zůstává komplikací, je přepravní systém do hostitelské buňky. Tím se staly nanočástice tvořené několika lipidy, označované jako lipidové nanopartikule. Mají význam nejen v ochraně labilní vakcinační mRNA před její degradací, ale také v jejím přenosu do buněk neboli její transfekce. Dále jsou nepostradatelné při výrobě a definici velikosti částic, regulují vazbu částic s proteiny plazmy a odhaduje se, že mohou fungovat jako zesilovače imunitní odpovědi.

Transfekce hostitelských buněk může probíhat i endocytózou, která se podle výrobců vakcín odehrává primárně v buňkách imunitního systému. K tomu by mělo docházet po intramuskulární aplikaci vakcíny do svalu, kde vzniká lokální zánět, který přitahuje a láká buňky imunitního systému, zejména antigen prezentující buňky. Mezi ně řadíme primárně dendritické buňky, makrofágy, případně i B lymfocyty, stejně jako fibroblasty, epitelové nebo endotelové buňky. Ovšem jak se které na hostování vakcinační mRNA podílejí, není dosud jasné. Asi nejčastějšími budou dendritické buňky, které mohou svou úspěšnou roli dovést až ke vzniku úplné postvakcinační odpovědi. Přesto ale nelze vyloučit, že se transfekují i jiné než antigen prezentující buňky.2 Ostatně byla demonstrována schopnost transfekovat tkáňové buňky, které pak produkovaly a na svém povrchu exprimovaly koronavirový protein S. Tomu by mohla odpovídat i zvýšená koncentrace cytotoxických T lymfocytů po očkování. Je tak pravděpodobné, že stávající transportní systém není zcela selektivní. Zda je to klinicky významné, zůstává zatím nezodpovězeno.

Přesto lze odhadovat, že hlavní imunizační cestu vedou antigen prezentující buňky, které prostřednictvím endocytózy přijímají lipidové nanopartikule s vakcinační mRNA. Následně jsou translokovány do buněčného cytosolu, kde se mRNA uvolní3-5 a posléze naváže na ribosom, který je přizpůsoben pro její čtení neboli translaci za vzniku kódovaných proteinů. Vzniká tak vakcinační antigen, který se exprimuje v plné míře na buněčné membráně jakékoli jiné než antigen prezentující buňky nebo se rozštěpí za účasti proteáz v Golgiho aparátu, odkud jsou tyto segmenty nabízeny prostřednictvím receptorů hlavního histokompatibilního komplexu na povrchu buňky dalším účastníkům imunitní odpovědi, tj. pomocným T (Th) lymfocytům. Zbývající část tvorby imunitní odpovědi je již podle známého modelu platného pro jakoukoli dosud používanou vakcínu, kdy antigenní determinanty přijímají B lymfocyty, v nichž se konstruují k nim specifické protilátky. Tyto lymfocyty se dále diferencují na plazmatické, které protilátky produkují v hojné míře, a paměťové, které slouží pro budoucí zdroj těchto protilátek.

 

SLOŽENÍ mRNA VAKCÍN A OČKOVÁNÍ S NIMI

Genetické mRNA vakcíny se vyrábějí zcela odlišně od antigenních, i když řada výrobních kroků bývá buď stejná, nebo podobná. Z něho se posléze transkripcí biosyntetizuje vakcinační mRNA z přidávaných nukleosidů a dalších potřebných pufrů a enzymů. Výsledná nukleosid-modifikovaná mRNA kódující virový hrotový glykoprotein S viru SARS-CoV-2 se stabilizuje v lipidových nanopartikulích a uchovává se při velmi nízkých teplotách.

Lipidové nanopartikule používané pro výrobu současných vakcín proti covidu-19 jsou tvořeny více než jedním lipidem. Obě dostupné vakcíny využívají celkem čtyři lipidy tak, aby zajistily funkčnost a strukturu lipidových nanopartikulí. Pro stabilizaci při velmi nízkých teplotách se jako kryoprotektant využívá sacharóza. Dalšími látkami jsou soli zachovávající pH prostředí (tj. pufry).

Zatímco strukturální lipidy se dosud používají v řadě léčiv, funkční lipidy se stávají novými molekulami, které dosud nebyly v léčivých přípravcích používány. Existuje pouze jejich obdoba na bázi polyethylenglykolu, které jsou složkou osmotických laxativ, přípravků pro kolonoskopii, některých injekčních kontraceptiv a steroidů, používají se pro pegylaci zvyšující léčebnou aktivitu některých léků, včetně chemoterapeutik.6

Očkování s mRNA vakcínami je zatím indikováno osobám starším 18 let. V případě použití vakcíny Comirnaty lze očkovat osoby starší 16 let.

Podávají se vždy dvě dávky o velikosti 0,3 ml (Comirnaty) nebo 0,5 ml (mRNA-1273). Vakcína se aplikuje výhradně intramuskulárně, nejčastěji nad úpon deltového svalu. Vakcínu nelze podávat subkutánně, intradermálně nebo intravenózně. Doporučený interval mezi oběma dávkami je pro vakcínu Comirnaty 21 dnů s možností 19-42 dnů a pro vakcínu mRNA-1273 28 dnů s možností 21-42 dnů. Dosavadní poznatky jsou omezené a není známý maximální interval mezi oběma dávkami. Aktuálně se ve Velké Británii prodlužuje interval mezi oběma dávkami až na tři měsíce. Podle institutu Centers for Disease Control and Prevention (CDC) lze interval zkrátit o maximálně čtyři dny.

Potřeba podávání posilující dávky (boosteru) nebyla dosud stanovena.

 

IMUNOGENITA A PROTEKTIVNÍ ÚČINNOST mRNA VAKCÍN

Imunitní odpověď těchto vakcín byla zatím hodnocena v krátkém čase - do čtyř měsíců po očkování. Hodnocení se primárně soustředila na protilátkovou odpověď, stanovovanou podle vlastních metodik obou výrobců. Proto tyto odpovědi nebyly vzájemně porovnatelné. Bez ohledu na to byly sledovány protilátky specifické vůči primární antigenním determinantám a funkční protilátky určené jako virus neutralizační. Specifické protilátky byly stanoveny buď k subjednotce proteinu S1, nebo k její části, tzv. receptor vázající doméně (receptor-binding domain, RBD).7 Virus neutralizační protilátky se stanovovaly buď neutralizací živého divokého viru SARS-CoV-2, nebo pseudoviru, který nesl plazmid kódující protein S. Souhrnné výsledky obou typů protilátek uvádí graf 1, kde je vyznačena linie maximálních a minimálních hodnot pro dvě věkové skupiny: mladší v rozmezí 18-55 let a starší buď 55 let (mRNA-1273), nebo 65 let (Comirnaty). Důvodem volby minima a maxima byl velmi nízký počet sledovaných jedinců (12-19 osob v závislosti na věkové skupině a použité vakcíně).8-16

 

 

Sérologické výsledky naznačily, že nebyl zásadní rozdíl v imunitní odpovědi u starších a mladších 55 let. Dynamika odpovědi na první dávku naznačila vzestup koncentrace protilátek do dvou týdnů. Zatímco funkční virus neutralizační protilátky stouply jen u některých očkovaných osob, koncentrace protilátek proti proteinu S (měřené pomocí RBD) se zvýšily u všech očkovaných osob. Tomu pak odpovídal stav obou typů protilátek před aplikací druhé dávky, která do sedmi až deseti dnů indukovala všem bez ohledu na věk jak funkční, tak specifické protilátky. I když následně docházelo k poklesu koncentrací protilátek, výrazně větší byl pozorován u funkčních virus neutralizačních protilátek. Naopak specifické protilátky byly setrvalejší, a dokonce přetrvávaly nad mediánem protilátek stanovených z rekonvalescentní plazmy pacientů s covidem-19. Bohužel nebyla určena sérokonverzní mez pro stanovení míry séropozitivity. Nicméně kompletní očkování s oběma vakcínami bylo schopno indukovat množství funkčních i specifických protilátek ve čtyřnásobném nárůstu jejich koncentrací před očkováním, a to u všech očkovaných nezávisle na věku.

Geometrický průměr titrů (GMT) virus neutralizačních protilátek 316,1 byl zjištěn u 163 osob zhruba jeden měsíc po kompletním očkování vakcínou Comirnaty. Oproti stavu před očkováním se koncentrace těchto protilátek zvýšily 31krát. Podobně byl 55násobný nárůst těchto protilátek pozorován u 152 osob jeden měsíc po očkování vakcínou mRNA-1273 při dosažení GMT 1 095,8.

Kromě humorální imunity indukované očkováním byla hodnocena také buněčná imunita prostřednictvím aktivovaných Th a CTL (cytotoxických) lymfocytů.8,9,14 Ukázalo se, že sice ne všem očkovaným stoupají koncentrace uvedených T lymfocytů stejně, nicméně pokud jde o Th1 a Th2 lymfocyty, pak toto očkování aktivovalo výhradně jen Th1 lymfocyty, což nahrává příznivé tvorbě postvakcinační imunity. Jakou měrou se však T lymfocyty podílejí na celkové ochraně, nebylo dosud zjištěno. Přesto se lze domnívat, že imunita indukovaná genetickými vakcínami je vedena ve prospěch získání adekvátní ochrany proti covidu-19.

Protektivní účinnost obou dosud dostupných mRNA vakcín byla hodnocena na základě laboratorně potvrzených symptomatických případů covidu-19. Kritéria hodnocení symptomatických případů byla tato: buď alespoň jeden z uvedených symptomů (horečka, kašel, zadýchávání, zimnice, bolest svalů, ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průj em, zvracení nebo únava, bolest hlavy, rýma, nevolnost), nebo alespoň dva respirační nebo jeden systémový příznak, nebo případně klinicky či radiologicky průkazná pneumonie. Každý případ musel být laboratorně potvrzen technikou kvantitativní polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) v centrální laboratoři. Do účinnostní analýzy se započítaly potvrzené případy sedm dnů po kompletním očkování vakcínou Comirnaty a čtrnáct dnů po očkování vakcínou mRNA-1273. Uvedené odlišnosti hodnocení obou vakcín neovlivnily výsledky jejich účinností. V rámci studií byla sledována také účinnost očkování oproti onemocnění covidem-19 se závažným průběhem definovaným jedním z těchto kritérií: a) klinické příznaky závažného systémového onemocnění: respirační frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem (SpO2) ≤ 93 % nebo poměr normálního parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi a inspirační frakce kyslíku (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg; b) respirační selhání: syndrom akutní respirační tísně vyžadující vysoký průtok kyslíku, neinvazivní nebo mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci; c) důkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mm Hg, diastolický krevní tlak < 60 mm Hg nebo nutnost použití vazopresorů); d) významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce; e) přijetí na jednotku intenzivní péče nebo úmrtí.2,17,18

Vakcína Comirnaty byla klinicky hodnocena u celkem 43 551 subjektů, z nichž 21 774 bylo očkovaných a 21 777 dostávalo placebo. Do studie byly přednostně zařazeny dospělé osoby starší 18 let. Kromě nich bylo zařazeno 283 dospívajících ve věku 16-17 let a 112 dětí ve věku 12-15 let. Tyto věkové podskupiny byly malé a do konečného výsledku účinnostní studie byly zahrnuty výsledky jen věkové skupiny 16-17 let. Klinické hodnocení s vakcínou mRNA-1273 bylo vedeno na souboru celkem 43 551 subjektů starších 18 let, ve kterém bylo 15 208 očkovaných a 15 210 osob dostalo placebo. Celková doba sledování dosahovala maximálně 105 dnů (vakcína Comirnaty) a 100 dnů (vakcína mRNA-1273). Medián délky doby sledování byly dva měsíce.

V rámci hodnocení bezpečnosti očkování s vakcínou Comirnaty byl zaznamenán počet jedinců s příznaky shodnými s onemocněním covid-19 bez průkazu přítomnosti SARS-CoV-2. Výskyt příznaků nebo symptomů déle než sedm dnů po kompletním očkování byl významně nižší u očkovaných (1 185 osob) než u neočkovaných (1 529 osob). Pokud bychom hodnotili účinnost tohoto očkování ve vztahu k výskytu suspektního onemocnění covid-19, dosahovala by zhruba 24 %. Přestože toto očkování snižuje výskyt příznaků, nemůže je zcela eliminovat, protože se mohou objevovat zcela nezávisle na covidu-19.

Obě vakcíny byly schopny indukovat imunitu specifickou vůči SARS-CoV-2, která očkovaným zajistila protektivní ochranu dosahující 94-95 % po dobu minimálně dvou měsíců, pokud bylo jejich očkování kompletní.2,19-21 I když stávající výsledky klinických hodnocení jsou zatím neúplné pro vyhodnocení ochrany před závažným průběhem onemocnění covid-19, lze z nich usuzovat, že i v tomto směru očkování svoji roli naplní. Dosud byl totiž zaznamenán jen jeden případ závažného onemocnění u očkovaného vakcínou Comirnaty oproti 33 případům u neočkovaných.

Velmi dobrým příslibem je dosažená postvakcinační ochrana u starších 55 nebo 65 let. Ta byla po kompletním očkování s vakcínou mRNA-1273 sice o něco nižší (86 %) než s vakcínou Comirnaty (94 %), ale i tak byla stále vysoká. Zda tato očkování ochrání také osoby mladší 18 let, zatím výsledky žádné z obou studií nepřinesly. Pouze očkování vakcínou Comirnaty na velmi malém souboru naznačilo možnou postvakcinační ochranu.2,17,18

Kompletní očkování představuje podání dvou dávek v intervalu tří nebo čtyř týdnů. Přesto výrobci hodnotili také účinnost po aplikaci první dávky. Tu sledovali jen prvních 21 nebo 28 dnů a při započtení dat ze sedmi dnů po druhé dávce (pozn.: nepředpokládá se ochranný účinek v krátké době sedmi dnů po druhé dávce) dosahovala po očkování vakcínou Comirnaty asi 61 % (odhad z relativního rizika) a vakcínou mRNA-1273 neuvěřitelných 80 %. Oba výsledky protektivní účinnosti se staly podkladem pro úpravu schématu očkování navrženého ve Velké Británii, kde oddálí druhou dávku o tři měsíce. Zda se zvýší riziko častějšího selhávání, se teprve ukáže. Nicméně epidemiologická data z rychlého plošného očkování v Izraeli naznačují, že skutečně už první dávka má ochranný potenciál.22 Ten je ale podmíněn délkou doby po očkování. Zatímco prvních sedm dnů po očkování onemocnělo 4 484 očkovaných, z nichž 244 vyžadovalo hospitalizaci, o týden později se jejich počet snížil na 3 186 včetně 124 vyžadujících hospitalizaci. Ve třetím týdnu po očkování onemocnělo jen 353 očkovaných a jen sedm z nich muselo být hospitalizováno. Budeme-li předpokládat, že v prvním týdnu po očkování nebyl prakticky nikdo chráněn, pak ochrana ve druhém týdnu byla 49 % oproti hospitalizacím a 29 % oproti onemocnění. Ve třetím týdnu se zvýšila na 97 % oproti hospitalizacím a na 92 % oproti onemocnění covidem-19. Zjištěné výsledky jsou v souladu s analogickým postupem vedeným z dat klinického hodnocení. Zatímco během prvních deseti dnů po studijním očkování vakcínou Comirnaty onemocnělo 33 očkovaných, v následujících jedenácti dnech onemocnělo už jen šest osob. Účinnost deset dnů po očkování jednou dávkou vakcíny byla téměř 82 %.

S tímto tématem také souviselo zjištění výskytu asymptomatických případů onemocnění covidem-19, které se objevily před podáním druhé dávky u 14 očkovaných vakcínou mRNA-1273 a u 38 neočkovaných. Odtud byla na základě relativního rizika odhadnuta 55% účinnost k asymptomatickému onemocnění covidem-19.18

Cenným výsledkem klinických hodnocení byl také protektivní dopad očkování těch, co v minulosti covidem-19 onemocněli a stali se vůči němu imunní. Relativně malá skupina imunních účastníků ve studii ukázala, že jim časné očkování nepřináší vyšší prospěch. Pouze jeden očkovaný a dva neočkovaní ve studii onemocněli a souhrnná 48% účinnost mRNA očkování nebyla signifikantní. Zda bude pro tyto jedince očkování výhodné, ukáže až čas. Aktuální výsledky studií hodnotí přirozeně získanou imunitu s 82% účinností23 nebo až 90%24 po dobu pěti až šesti měsíců. Popsané výsledky shrnují graf 1 a tab. 1.

 

 

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A UPOZORNĚNÍ VČETNĚ KONTRAINDIKACÍ OČKOVÁNÍ

Lokální reakce patří mezi obvyklé reakce po očkování. Častěji byly pozorovány u osob mladších 55 let (> 80 %) než u starších (zhruba 70 %).2,17 Jejich četnost se po druhé dávce významně zvýšila z 84 % na 89 %.18 Tomu odpovídala také četnost reakcí s velkou intenzitou, které se zvýšily téměř dvojnásobně ze 3,5 % na 7 % po druhé dávce. I když četnější výskyt nežádoucích účinků lokálního charakteru byl dokumentován častěji po očkování vakcínou mRNA-1273 než vakcínou Comirnaty, nelze považovat ani jednu z nich za méně reaktogenní. Nejčastější lokální reakcí byla bolestivost v místě vpichu. Lokální reakce po první dávce zpravidla odezněly do dvou dnů a po druhé dávce do tří dnů. Obvykle však nepřetrvávaly déle než sedm dnů.

Byla zjištěna určitá dysbalance výskytu lymfadenopatie u očkovaných oproti neočkovaným. Po očkování vakcínou Comirnaty se lymfadenopatie objevila u 54 očkovaných (0,5 %) ve věku 16-55 let a u deseti očkovaných (0,1 %) ve věku ≥ 65 let. Objevovaly se dva až čtyři dny po očkování a nejčastěji byly lokalizovány v oblasti paže a krku. V případě očkování vakcínou mRNA-1273 byla lymfadenopatie u očkovaných předem známa jako jeden z předpokládaných nežádoucích účinků, a proto byla po očkování zaznamenána s vyšší frekvencí výskytu. Během prvních sedmi dnů se objevila u 1 553 osob (10,2 %) po první dávce a u 1 956 osob (14 %) po druhé dávce. U poloviny očkovaných vymizela do jednoho dne po první dávce a do dvou dnů po druhé dávce. Častější výskyt byl u osob mladších 65 let než u osob starších.

Celkové reakce po očkování byly únava, bolest hlavy, zimnice, myalgie a artralgie. Zvracení nebo průjem, případně nevolnost, byly zaznamenávaný nezávisle na očkování a podávání placeba. Pavoučí grafy (graf 2) dokládají rozdílnou četnost u osob starších 55 let a mladších 55 let, stejně jako četnost převažujících reakcí po první dávce vakcíny a po druhé dávce vakcíny.2,17,18 Většina systémových reakcí se objevovala první až čtvrtý den po očkování a přetrvávala jeden den až tři dny. Přesto byl pozorován rozdíl po aplikaci první a druhé dávky. U poloviny očkovaných přetrvávaly nejvýše po dobu jednoho dne po první dávce a nejvýše po dobu dvou dní po druhé dávce. Mezi očkovanými a neočkovanými byla pozorována dysbalance neobvyklých nežádoucích příhod, jako je otok obličeje/tváře, angioedém nebo Bellova obrna (faciální paralýza). Celkem bylo zaznamenáno 11 případů těchto reakcí, které se objevily jak po první, tak po druhé dávce, a to častěji u žen než u mužů. Také v Izraeli během prvního měsíce po očkování více než 2 000 000 osob bylo hlášeno 14 případů podobných Bellově obrně.22 Další dysbalancí pozorovanou ve studiích byla porucha spánku častější po očkování. Obě nežádoucí příhody se ale objevily u tak malého počtu jedinců, že případná kauzalita s očkováním nemohla být prokázána. Přesto byly zařazeny mezi případné nežádoucí účinky, které je třeba dále sledovat v rámci terénního očkování.2

 

 

Závažným nežádoucím účinkem se stala anafýlaktická nebo anafýlaktoidní reakce, která byla pozorována po zahájení plošného očkování. Po necelých 14 dnech očkování bylo ve Spoj ených státech amerických zaznamenáno celkem 21 těchto reakcí, což odpovídalo míře zhruba 11 případů na 1 000 000 podaných dávek.25 Ve více než 80 % (17 osob) se objevily u jedinců s alergickými reakcemi v osobní anamnéze, včetně anafylaktických. Nástup reakcí byl časný, 2 minuty až 150 minut po očkování (medián 13 minut). Do počátku ledna bylo hlášeno 29 případů a míra výskytu anafylaktických reakcí se tak snížila na 5,5 případů na 1 000 000 podaných dávek.26

Předběžné šetření příčin těchto reakcí poukázalo na přítomnost lipidů tvořících obal nanočástic, jejichž analoga se používají jako pomocné látky jiných léčiv, u kterých byly dokumentovány anafylaktické či anafylaktoidní reakce.27-30 Jako rizikové byly zatím přijaty látky s polyethylenglykolem příbuzné polysorbátu 80.31 S nimi se setkáváme také v kosmetických přípravcích, které mohou dlouhodobým používáním zvyšovat přecitlivělost na tyto látky. Zajímavé zjištění přinesla studie zkoumající výskyt protilátek specifických proti polyethylenglykolu v obecné populaci.32 Ukázalo se, že více než 70 % osob mělo tyto protilátky nad detekovatelnou mezí, a u 7 % osob byly zjištěny jejich vysoké koncentrace.

Během klinických hodnocení první fáze se ukázalo, že prakticky všem očkovaným krátkodobě klesá během prvních třech dnů po podání první dávky počet lymfocytů v krvi.10,11 Zda ke stejnému jevu docházelo také po aplikaci druhé dávky, nebylo publikováno. Tento přechodný jev byl v minulosti popsán po podání RNA vakcín a byl vysvětlen indukcí interferonu typu I, který reguluje cirkulaci lymfocytů a může způsobit jejich přechodnou migraci mimo periferní krev, odkud se následně redistribuují zpět do krevního řečiště.33'34

Stávající kontraindikace obou genetických vakcín jsou ve shodě s běžným očkováním. Neočkují se jedinci s akutním infekčním onemocněním a ti, u kterých je známa přecitlivělost na některou ze složek vakcín. V tomto případě jde zejména o jedince s lékovými nebo těžkými potravinovými alergiemi v osobní anamnéze, u nichž existuje vyšší riziko vzniku anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce.

Stejně jako jiné očkování i toto může vést ke snížené imunitní odpovědi u pacientů s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí, případně u pacientů s imunosupresivní léčbou. Dalším omezením může být trombocytopenie nebo porucha srážlivosti krve, mimo jiné také vyvolaná užíváním přípravků s kyselinou acetylsalicylovou. Protože se očkuje intramuskulárně, jde o stejné upozornění jako v případě jiného očkování. Může totiž docházet ke krvácení či tvorbě hematomu, a proto se obecně doporučuje tyto pacienty očkovat obezřetně.

Přestože další upozornění nebyla výrobci v jejich doporučeních deklarována, je na místě přistupovat k tomuto očkování s jistou měrou obezřetnosti odpovídající očkování se živými vakcínami. Proto očkování zejména pacientů s autoimunitním, neurologickým, genetickým či jinak závažným onemocněním by mělo být prováděno v souladu s postupy očkování se živou vakcínou. Existuje-li tedy jakákoli pochybnost možného zhoršení jejich onemocnění, pak se toto očkování neprovádí.

Očkování těhotných nebo kojících žen se zatím nedoporučuje, i když výsledky zkoušek na zvířatech, stejně jako náhodné očkování těchto žen ve studii neprokázaly zvýšené riziko ovlivnění vývoje těhotenství, plodu či kojeného dítěte.

 

LITERATURA

  1. Vogel AB, Lambert L, Kinnear E, et al. Self-amplifying RNA vaccines give equivalent protection against influenza to mRNA vaccines but at much lower doses. Mol Ther 2018;26:446-455.
  2. European Medic Agency (EMA). Public assessment report. Comirnaty [online]. EMA, 21. 10. 2020 [cit. 23. 12. 2020]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/comirnatyepar-public-assessment-report_en.pdf
  3. Midoux P, Pichon C. Lipid-based mRNA vaccine delivery systems. Expert Rev Vaccines 2015;14:221-234.
  4. Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids 2019;15:1-11.
  5. Maruggi G, Zhang C, Li J, et al. mRNA as a transformative technology for vaccine development to control infectious diseases. Mol Ther 2019;27:757-772.
  6. Centers for Disease Control and Control (CDC). Interim clinical considerations for use of mRNA COVID-19 vaccines currently authorized in the United States [online]. CDC, 21. 1. 2021. Dostupné na: https://www.cdc.gov/vaccines/ covid-19/info-by-product/clinicalconsiderations.html
  7. Awadasseid A, Wu Y, Tanaka Y, et al. Current advances in the development of SARS-CoV-2 vaccines. Int J Biol Sci 2021;17:8-19.
  8. Sahin U, Muik A, Vogler I, et al. BNT162b2 induces SARS-CoV-2-neutralising antibodies and T cells in humans. medRxiv 2020.12.09.20245175.
  9. Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature 2020;586:594-599.
  10. Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature 2020;586:589-593.
  11. Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, et al. Safety and immunogenicity of two RNA-based COVID-19 vaccine candidates. N Engl J Med 2020;383:2439-2450.
  12. Polack FP Thomas SJ, Kitchin N, et al.; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.
  13. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al.; mRNA-1273 Study Group. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 - preliminary Report. N Engl J Med 2020;383:1920-1931.
  14. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, et al.; mRNA-1273 Study Group. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults.N Engl J Med 2020;383:2427-2438.
  15. Widge AT, Rouphael NG, Jackson LA, et al.; mRNA-1273 Study Group. Durability of responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccination. N Engl J Med 2021;384:80-82.
  16. Vogel AB, Kanevsky I, Ye Che I, et al. A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates. bioRxiv 2020.09.08.280818.
  17. U.S. Foods and Drugs. (FDA). Biontech COVID-19 vaccine (BNT162, PF-07302048) vaccines and related biological products advisory committee briefing document [online]. FDA, 10. 12. 2020 [cit. 17. 1. 2021]. Dostupné na: https://www.fda.gov/media/144246/download
  18. U.S. Foods and Drugs. (FDA). Vaccines and related biological products advisory committee meeting [online]. FDA, 17. 12. 2020 [cit. 17. 1. 2021]. Dostupné na: https://www.fda.gov/media/144434/download
  19. Mahase E. Covid-19: Pfizer vaccine efficacy was 52% after first dose and 95% after second dose, paper shows.BMJ 2020;371:m4826.
  20. Mahase E. Covid-19: Moderna applies for US and EU approval as vaccine trial reports 94.1% efficacy. BMJ 2020;371:m4709.
  21. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al.; COVE Study Group. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 30. 10. 2020 [online ahead of print].
  22. Linder R. Coronavirus Live: Israel sees drop in infections 14 days after first vaccine dose [online]. Haaretz, 13. 1. 2021 [cit. 17. 1. 2021]. Dostupné na: https://www.haaretz.com/israel-news/coronavirus-live-israelis-begin-receivingsecond-vaccine-dose-1.9438120
  23. Ledford H. COVID reinfections are unusual - but could still help the virus to spread. Nature 2021 [online ahead of print].
  24. Lumley SF, O’Donnell D, Stoesser NE, et al.; for the Oxford University Hospitals Staff Testing Group. Antibody status and incidence of SARS-CoV-2 infection in health care workers [online]. N Engl J Med 23. 12. 2020 [cit. 17. 1. 2021]. Dostupné na: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/ NEJMoa2034545?articleTools=true
  25. Centers for Disease Control and Control (CDC). Allergic reactions including anaphylaxis after receipt of the first dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine - United States, December 14-23, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:46-51.
  26. Branswell H. CDC reports more allergic reactions to COVID-19 vaccines, but cases remain few. Stat News, 6. 11. 2021 [cit. 19. 1. 2021]. Dostupné na https://www.statnews.com/2021/01/06/cdc-reports-more-allergic-reactions-to-covid-19-vaccines-but-cases-remain-few/
  27. Garvey LH, Nasser S. Anaphylaxis to the first COVID-19 vaccine: is polyethylene glycol (PEG) the culprit? Br J Anaesth 2020 [online ahead of print].
  28. Bruusgaard-Mouritsen MA, Johansen JD, Garvey LH. Clinical manifestations and impact on daily life of allergy to polyethylene glycol (PEG) in ten patients. Clin Exp Allergy 2021 [online ahead of print].
  29. De Vrieze J. Pfizer’s vaccine raises allergy concerns. Science 2021;371:10-11.
  30. Kleine-Tebbe J, Klimek L, Hamelmann E, et al. Severe allergic reactions to the COVID-19 vaccine - statement and practical consequences. Allergol Select 2021;5:26-28.
  31. Stone CA, Liu Y, Relling MV, et al. Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols and polysorbates: more common than we have recognized. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1533-1540.e8.
  32. Yang Q, Jacobs TM, McCallen JD, et al. Analysis of pre-existing IgG and IgM antibodies against polyethylene glycol (PEG) in the general population. Anal Chem 2016;88:11804-11812.
  33. Kranz LM, Diken M, Haas H, et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defense for cancer immunotherapy. Nature 2016;534:396-401.
  34. Kamphuis E, Junt T, Waibler Z, et al. Type I interferons directly regulate lymphocyte recirculation and cause transient blood lymphopenia. Blood 2006;108:3253-3261.