Pokroky v léčbě lysosomálních onemocnění

06/2022

MUDr. Martin Hřebíček, Ph.D.

Laboratoř pro výzkum vzácných onemocnění, Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha

SOUHRN

Nová léčiva zásadně mění léčbu lysosomálních onemocnění (lysosomal storage disorders, LSD). U pacientů s metachromatickou leukodystrofií a mukopolysacharidózou typu I genová terapie poprvé dosáhla lepších výsledků než ostatní způsoby léčby, a to i v léčbě postižení centrálního nervového systému (CNS). Genová terapie je vyvíjena i pro další LSD. Nová léčiva pro enzymovou substituční terapii využívají technologie pro překonání hematoencefalické bariéry. Na rozdíl od první generace enzymů tak mohou potenciálně ovlivnit i postižení CNS, podobně jako intraventrikulární aplikace enzymů. Nové farma kologické chaperony a proteostatická modulace umožňují stabilizovat mutantní proteiny s částečně zachovanou funkcí. Inhibitory syntézy glykolipidů mohou omezit lysosomální střádání u lipidóz a vést ke klinickým zlepšením. Kombinace různých způsobů léčby mohou potenciálně vést k lepším klinickým výsledkům. Pro dobrý účinek je nutné genovou terapii nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk u LSD provést časně ještě před nástupem ireverzibilních změn. Proto může být nutné zavedení neonatálního screeningu LSD.

Klíčová slova

lysosomální onemocnění, genová terapie, enzymová substituční terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk, léčba inhibicí tvorby substrátu, farmakologické chaperony, neonatální screening

SUMMARY

New therapies fundamentally change treatment of lysosomal storage disorders (LSD). For the first time gene therapy led to superior results in two LSDs, metachromatic leukodystrophy and mucopolysaccharidosis type I, both in CNS and in periphery. Gene therapies are being developed also for other LSDs. Novel therapeutics for enzyme supplementation therapy take advantage of technologies that enable them to cross bloodbrain barrier and enter CNS, unlike the first generation of therapeutic enzymes. They thus have a potential to treat CNS disease, which can also be targeted by intracerebroventricular infusions of enzymes. Novel pharmacological chaperones and proteostatic modulators can stabilize mutant proteins with residual activity. Glycolipid synthesis inhibitors can reduce lysosomal storage of glycolipids and alleviate symptoms of LSDs. Combining different modes of therapy may lead to clinical improvements. For best outcomes it is necessary to perform gene transfer or transplantation of haematopoietic stem cells early, prompting introduction of neonatal screening for LSDs.

Key words

lysosomal storage diseases, gene therapy, enzyme supplementation therapy, hematopoietic stem cell transplantation, substrate inhibition therapy, pharmacological chaperones, neonatal screening