Přínos monoterapie perorálním iptakopanem u pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií

02/2024

 

ÚVOD

Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácné získané onemocnění krvetvorby charakterizované akutními ataky hemolýzy, chronickou hemolytickou anemií, zvýšeným rizikem trombózy a poruchami kostní dřeně. Je způsobena expanzí hematopoetických kmenových buněk nesoucích somatickou mutaci v genu PIG-A lokalizovaném na chromozomu X, který kóduje podjednotku A fosfatidylinositol N-acetyl-glukosamin transferázy To má za následek strukturální defekt membrány krvinek, a tím poruchu regulace komplementární kaskády, která hraje důležitou roli ve spouštění imunitních reakcích spojených s ochranou organismu zejména proti infekci. Postižené červené krvinky postrádají povrchové glykosylfosfatidylinositolové regulátory aktivity komplementu CD55 a CD59, čímž dojde ke ztrátě možnosti inhibice především alternativní cesty komplementové kaskády. Tato dysregulace vede k chronické komplementem zprostředkované hemolýze.

Intravenózní anti-C5 monoklonální protilátky (ekulizumab, ravulizumab) se již staly standardní léčbou hemolytické PNH. Jejich podávání vede ke kontrole intravaskulární hemolýzy (se stabilizací hemoglobinu přibližně u poloviny pacientů), ke snížení rizika tromboembolií a zlepšení dlouhodobého přežití. U mnoha pacientů však anemie přetrvává i přes léčbu anti-C5 protilátkami, zejména kvůli pokračující aktivaci proximálních cest komplementu, která vede k extravaskulární hemolýze. Tato pozorování vedla k vývoji inhibitorů proximálního komplementu, včetně anti-C3 látky pegcetakoplanu, iptakopanu a dalších.

Iptakopan je perorální proximální inhibitor komplementu, jenž inhibuje faktor B. Faktor B je klíčová proteza alternativní dráhy komplementu. Inhibice faktoru B má potenciál ovlivnit intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Ve studiích fáze II iptakopan zabránil extravaskulární i intravaskulární hemolýze u pacientů s PNH a přetrvávající anemií, kteří užívali anti-C5 terapii a kteří neužívali inhibitor komplementu během tří měsíců před vstupem do studie. Zde uvádíme primární údaje o účinnosti a bezpečnosti iptakopanu z 24týdenních základních léčebných období ve dvou otevřených studiích fáze III. První je randomizovaná studie APPLY-PNH zahrnující pacienty s PNH, u nichž přetrvávala anemie navzdory léčbě anti-C5, a druhou je studie APPOINT-PNH s jednou skupinou pacientů s hemolytickou PNH, kteří předtím neužívali léčbu inhibitorem komplementu.

 

METODY

Do obou studií byli zařazeni pacienti s PNH ve věku 18 let a starší (s potvrzenou PNH populací červených a bílých krvinek nejméně 10 %) s průměrnou koncentrací hemoglobinu nižší než 10 g/dl a bez laboratorních známek selhání kostní dřeně. Ve studii APPLY-PNH pacienti užívali anti-C5 léčbu (ekulizumab nebo ravulizumab) ve stabilním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací. Pacienti ve studii APPOINT-PNH neužívali léčbu inhibitory komplementu a měli koncentraci laktátdehydrogenázy (LDH) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí.

Obě studie zahrnovaly 8týdenní screeningové období, 24týdenní období základní léčby a 24týdenní období prodloužení. Ve studii APPLY-PNH byli pacienti náhodně přiděleni v poměru 8 : 5 k perorální monoterapii iptakopanem, nebo k pokračování v léčbě anti-C5. Randomizace byla stratifikována podle předchozí terapie a podle toho, zda byla či nebyla v předchozích 6 měsících podána transfuze červených krvinek. Iptakopan užívali pacienti v obou studiích v dávce 200 mg perorálně 2x denně; anti-C5 terapie byla podávána nadále intravenózně podle daných režimů.

Primárními cílovými ukazateli ve studii APPLY-PNH bylo zvýšení koncentrace hemoglobinu nejméně o 2 g/dl oproti výchozí hodnotě a koncentrace hemoglobinu nejméně 12 g/dl (obojí měřeno nejméně při třech ze čtyř hodnocení mezi 126. a 168. dnem v obou studiích), vždy bez transfuze červených krvinek.

 

 

Ve studii APPOINT-PNH bylo primárním cílovým ukazatelem zvýšení koncentrace hemoglobinu nejméně o 2 g/dl oproti výchozí hodnotě a sekundárním cílovým ukazatelem byla koncentrace hemoglobinu nejméně 12 g/dl, obojí bez transfuze červených krvinek.

Sekundárními cílovými ukazateli v obou studiích bylo vyhnutí se transfuzi (definované jako nepodání transfuze červených krvinek či nesplnění kritérií pro transfuzi stanovených protokolem mezi 14. a 168. dnem); skóre v dotazníku Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue); absolutní počet retikulocytů; procentuální změna koncentrace LDH oproti výchozí hodnotě; výskyt klinické průlomové hemolýzy (definované jako pokles koncentrace hemoglobinu ≥ 2 g/dl nebo jako přítomnost příznaku PNH v podobě hemoglobinurie, hemolytické krize, dysfagie nebo jakéhokoli jiného klinicky významného příznaku PNH); závažné nežádoucí cévní příhody a bezpečnost (vše hodnoceno mezi 1. a 168. dnem).

Studie APPLY-PNH byla navržena tak, aby prokázala superioritu iptakopanu oproti anti-C5 terapii.

 

VÝSLEDKY

 

Populace

Ve studii APPLY-PNH z 97 pacientů s přetrvávající anemií užívalo 62 pacientů iptakopan a 35 pacientů pokračovalo v léčbě anti-C5 po dobu 24 týdnů. Průměrná výchozí koncentrace hemoglobinu byla 8,9 g/dl. Celkem 58 % pacientů dostalo během 6 měsíců před randomizací transfuzi.

Ve studii APPOINT-PNH 40 pacientů, kteří nepodstoupili léčbu inhibitory komplementu, užívalo iptakopan po dobu 24 týdnů. Na počátku studie byla průměrná koncentrace hemoglobinu 8,2 g/dl a průměrná koncentrace LDH 1 698,8 U/l. Celkem 70 % pacientů dostalo během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby transfuzi.

Adherence k léčbě byla 99,6 % ve studii APPLY-PNH a 99,4 % ve studii APPOINT-PNH.

 

Koncentrace hemoglobinu a vyhnutí se transfuzím

Ve studii APPLY-PNH mělo podání iptakopanu lepší výsledky než léčba anti-C5, pokud jde o oba primární cílové ukazatele. Ke zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň o 2 g/dl bez transfuze červených krvinek došlo u 51 z 60 hodnotitelných pacientů, kteří užívali iptakopan, ve srovnání s 0 z 35 pacientů, kteří užívali anti-C5 terapii. Celkem 42 z 60 hodnotitelných pacientů, kteří užívali iptakopan, mělo koncentraci hemoglobinu alespoň 12 g/dl bez transfuze červených krvinek oproti 0 z 35 pacientů léčených anti-C5 přípravky. Průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu oproti výchozí hodnotě bylo o 3,6 g/dl u iptakopanu ve srovnání s průměrným snížením koncentrace hemoglobinu o 0,06 g/dl u anti-C5 terapie. Průměrné koncentrace hemoglobinu po 24 týdnech, bez ohledu na transfuze červených krvinek, byly 12,6 g/dl ve skupině s iptakopanem a 9,2 g/dl ve skupině s anti-C5 terapií (graf 1).

Ve studii APPOINT-PNH došlo k průměrnému zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň o 2 g/dl bez transfuze červených krvinek u 31 z 33 hodnotitelných pacientů. Celkem 19 z 33 hodnotitelných pacientů mělo koncentraci hemoglobinu alespoň 12 g/dl bez transfuzí červených krvinek. Průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu oproti výchozí hodnotě bylo o 4,3 g/dl a průměrná koncentrace hemoglobinu po 24 týdnech byla 12,6 g/dl.

Mezi 14. a 168. dnem studie APPLY-PNH splnilo kritéria pro vyhnutí se transfuzi 59 z 62 pacientů, kteří užívali iptakopan, a 14 z 35 pacientů, kteří užívali anti-C5 léčbu.

Ve studii APPOINT-PNH žádný pacient nedostal transfuzi ani nesplnil kritéria pro přijetí transfuze mezi 14. a 168. dnem.

 

Další cílové ukazatele

Ve studii APPLY-PNH došlo ke zlepšení skóre FACIT-Fatigue (v rozmezí 0 až 52 bodů, přičemž vyšší skóre znamenalo menší únavu) oproti výchozí hodnotě v průměru o 8,6 bodu pro iptakopan a 0,3 bodu pro anti-C5 léčbu. Ve studii APPOINT-PNH došlo ke zlepšení skóre FACIT-Fatigue průměrně o 10,8 bodu.

Ve studii APPLY-PNH jsme nezjistili žádný rozdíl mezi skupinami v průměrné procentuální změně koncentrace LDH oproti výchozí hodnotě. Ve studii APPOINT-PNH došlo ke snížení hodnoty LDH průměrně o 83,6 %; u 95 % pacientů nebyla koncentrace LDH vyšší než 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí.

Ve studii APPLY-PNH došlo průměrně ke snížení absolutního počtu retikulocytů o 115,8 x 109/l ve skupině s iptakopanem oproti zvýšení o 0,3 x 109/l ve skupině s anti-C5 terapií. Ve studii APPOINT-PNH došlo k průměrnému snížení o 82,5 x 109/l.

Ve 24. týdnu studie APPLY-PNH došlo oproti výchozí hodnotě k průměrnému snížení celkového bilirubinu o 18,9 µmol/l ± 3,0 µmol/l u iptakoptanu vs. o 0,5 µmol/l ± 3,9 µmol/l ve skupině s anti-C5 terapií. Ve 24. týdnu studie APPOINT-PNH se snížila hodnota celkového bilirubinu o 18,1 µmol/l ± 2,1 µmol/l.

Ve studii APPLY-PNH se u 2 z 62 pacientů, kteří užívali iptakopan, ve srovnání s 6 z 35 pacientů, kteří užívali anti-C5 léčbu, vyskytly klinické příhody průlomové hemolýzy. Ve skupině s iptakopanem APPLY-PNH byla hlášena jedna závažná nežádoucí cévní příhoda (tranzitorní ischemická ataka) ve srovnání s žádnou závažnou nežádoucí cévní příhodou u anti-C5 léčby.

Ve studii APPLY-PNH se u 2 pacientů, kteří užívali iptakopan, vyskytly nežádoucí průlomové hemolýzy ve srovnání se 6 pacienty, kteří užívali anti-C5 terapii. Další dva pacienti, kteří užívali léčbu anti-C5, měli extravaskulární hemolýzu. Ve studii APPOINT-PNH nedošlo u žádného pacienta k průlomové hemolýze ani k závažným nežádoucím cévním příhodám.

 

BEZPEČNOST

Nebylo zaznamenáno žádné úmrtí a v žádné ze studií nedošlo k přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům. Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny u 10 % pacientů, kteří užívali iptakopan, a u 14 % pacientů, kteří užívali anti-C5 léčbu ve studii APPLY-PNH, a u 10 % pacientů ve studii APPOINT-PNH. Ve studii APPLY-PNH se nezávažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji při léčbě iptakopanem než při léčbě anti-C5, týkaly bolestí hlavy (u 16 % pacientů s iptakopanem oproti 3 % pacientů s anti-C5 léčbou). Žádná z bolestí hlavy nebyla závažná a všechny odezněly do jednoho týdne od vzniku.

 

DISKUSE

Přibližně dvě třetiny pacientů v obou zkoušených populacích dosáhly normální nebo téměř normální koncentrace hemoglobinu, což ukazuje, že řešení anemie u PNH je možné pomocí proximální inhibice komplementu. Tato hematologická odpověď byla doprovázena téměř úplným vyloučením potřeby transfuze a klinicky významným snížením únavy.

Léčba založená na inhibici komplementu u PNH vytváří zajímavý paradox: podíl červených krvinek PNH se spíše zvyšuje než snižuje. Toto zvýšení počtu červených krvinek PNH může pacienty vystavit vyššímu riziku klinicky významné průlomové hemolýzy. Nicméně se zdá, že u iptakopanu se vyskytovala méně často a v méně závažném rozsahu než dříve u pegcetakoplanu, což naznačuje, že iptakopan má příznivější farmakokinetický nebo farmako dynamický profil než pegcetakoplan.

Naše údaje ukazují, že blokování tzv. proximální části komplementové kaskády

pomocí monoterapie perorálním inhibitorem faktoru B bylo účinné a bezpečné. Iptakopan vedl ke klinicky významnému zvýšení koncentrace hemoglobinu a snížení únavy a k normální nebo téměř normální koncentraci hemoglobinu u pacientů s PNH s přetrvávající anemií, kteří byli léčeni anti-C5, u nichž iptakopan prokázal superioritu nad anti-C5 léčbou, a u pacientů, kteří dříve neužívali inhibitory komplementu.  

 

red

 

LITERATURA

  1. Červinek L. Novinky v léčbě paroxysmální noční hémoglobinurie. Farmakoter Revue 2023;8:490-492.
  2. Peffault de Latour R, Roth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2024;390:994-1008.
  3. Žák P. Paroxysmální noční hemoglobinurie. Transfuze Hematol Dnes 2023; 29(Suppl 1):S5-S6.