Revmatologie v době pandemie COVID-19

03/2020

Je 3. 6. 2020 odpoledne a já začínám psát tento editorial, protože mi na to jako obvykle redakce nechala hrozně málo času. Odkládám roušku a po očku se dívám na monitor svého počítače, kde dnes začíná Evropský kongres European League Against Rheumatism (EULAR) ve Frankfurtu - a to poprvé ve virtuální podobě. V prvním projevu promluvil prezident EULAR Iain McInnes, který hovořil o obrovském pokroku v oboru revmatologie v posledních letech. Mluví o vynikajícím programu, který byl na letošní kongres EULAR připraven, ale j e si vědom toho, že virtuální kongres nemůže plně nahradit kongres prezenční. Vyjadřuje však myšlenku, že i touto formou bude možné nové vědecké poznatky, nové léky, nové strategie a nové edukační materiály světové revmatologické obci prezentovat. Je to nová realita, možná i budoucnost, budeme se těšit a držet palce, aby se věc podařila a nová technika byla plně funkční.

Jednou z nej očekávanějších prezentací je studie nazvaná COVID-19 v kontextu revmatických a muskuloskeletálních onemocnění s důrazem na analýzu pacientů na imunosupresivní léčbě. Spojily se dvě databáze, a to EULAR a Globální revmatologická aliance COVID-19. Je velmi potěšitelné, jak se v nesmírně krátkém čase podařilo tuto mezinárodní databázi vytvořit a přinést určité větší poznatky a jistoty j ak pro lékaře, tak pro pacienty na imunosupresivní léčbě.

Toto číslo Farmakoterapeutické revue prezentuje určitý zlomek horkých témat, která budou diskutována na sympoziu EULAR. Představují také určitou mozaiku novinek v revmatologii - jednak zcela nové léky, a to včetně biosimilárních, jednak review léku „starého“, který je však v posledních týdnech dost diskutován, a to konkrétně hydroxychlorochinu.

Jedním z horkých témat v revmatologii je otázka tzv. non-radiografické axiální spondyloartritidy (SpA). Koncept kritérií Mezinárodní společnosti pro hodnocení spondyloartritid (Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS) pro tyto dvě formy axiální SpA je diskutován již přes 10 let. Ačkoliv se zdá, že v běžné klinické praxi asi nemá velký význam při terapeutickém rozhodování o biologické léčbě tyto dvě formy rozlišovat, stále trvá regulatorní pohled na problematiku těchto dvou diagnóz. Každý producent biologických léků musí k získání registrace pro široké spektrum axiální SpA provést studie u obou forem onemocnění. Zatímco léky namířené proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF), s výjimkou infliximabu, indikaci k léčbě non-radiografické axiální SpA již získaly, jako s novinkou přichází s touto indikací první biologický lék axiální SpA s jiným mechanismem účinku, a to inhibitor interleukinu 17A (IL-17A) secukinumab. Významný poznatek z této farmaceutické studie je získání údajů o tom, že non-radiografická axiální SpA není pouze přechodná diagnóza se spontánním odezněním aktivity, ale závažné onemocnění s tendencí ke chronicitě. Vždyť po jednom roce na placebu bylo ve spontánní remisi pouze 7 % pacientů. Studie je modelovým případem toho, jak někdy mohou i lékové studie přispět k pochopení vlastní charakteristiky a progrese onemocnění.

Další práce se týká blokády interleukinu 6 (IL-6). Jsou již poměrně dostatečné zkušenosti s tocilizumabem, nyní přichází nový blokátor IL-6R, a to sarilumab. Autor stručně probírá zásadní studie provedené s oběma léky a zároveň se snaží vytipovat vhodného pacienta pro tuto léčbu. Jednoznačně jsou jimi nemocní, kteří musejí mít monoterapii, protože v monoterapii byly blokátory IL-6 účinnější než anti-TNF léky. Dále jsou to nemocní s vysokou aktivitou choroby a zvláště s vysokými hodnotami reaktantů akutní fáze. Další skupinou jsou pak pacienti s mimokloubními projevy onemocnění, jako je anemie, únava, celkový pocit zhoršeného zdraví. Diskutována je otázka bezpečnosti inhibitoru IL-6R, ale řada studií z poslední doby prokazuje, že změny lipidového spektra při léčbě inhibitory IL-6 nevedou k vyššímu počtu kardiovaskulárních komplikací. Inhibitory IL-6 jsou také otázkou diskuse v kontextu léčby komplikovaného onemocnění COVID-19. Bylo publikováno několik pozitivních výsledků a všichni s napětím čekáme na výsledky kontrolovaných studií.

Nevýhodami biologické léčby jsou nutnost parenterální aplikace, imunogenicita preparátu a také jejich cena. Při hledání léku se zcela novým mechanismem účinku byly po klinickém zkoušení do běžné klinické praxe zavedeny inhibitory Janusových kináz, někdy také nazývané JAK inhibitory. Při ovlivnění imunopatologického děje se posouváme z extracelulárního prostředí do nitra buňky, kde tyto molekuly blokují signální transdukci, a tím zvýšenou sekreci prozánětlivých cytokinů. Jde o malé molekuly, které se podávají perorálně. V běžné klinické praxi v České republice je inhibitor JAK 1, 3 tofacitinib a inhibitor JAK 1, 2 baricitinib. Tyto přípravky prokázaly podobnou účinnost jako anti-TNF léky a v přímém srovnání head to head v monoterapii byly dokonce účinnější. V nových Doporučeních EULAR 2020 jsou dány na stejnou úroveň jako ostatní biologické chorobu modifikující antirevmatické léky (biological disease modifying antirheumatic drugs, bDMARD). Výhodou inhibitorů JAK je perorální aplikace, nulová imunogenicita a dobrá účinnost napříč spektrem celé revmatoidní artritidy, a to i v monoterapii. Potenciální nevýhodou mohou být možné nežádoucí účinky. Bezpečnostní profil je sice podobný jako u anti-TNF léků, nicméně častější jsou infekce herpes zoster a aktuálně se diskutuje také výskyt hluboké žilní trombózy a tromboembolismu. Je dobře, že máme i vlastní zkušenosti - v článku prof. Šenolta jsou uvedeny výsledky léčby zhruba 300 pacientů v národním registru ATTRA (Anti-TNF-Therapy of RA). Výsledky jsou velmi povzbudivé - po šesti měsících bylo dosaženo remise nebo nízké aktivity nemoci v 54,8-73,3 % pacientů.

Biologická léčba formou podávání monoklonálních protilátek rozšiřuje svoje indikace. Příkladem je tanezumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti nervovému růstovému faktoru (nerve growth factor, NGF). Jde tedy o analgetikum se zcela novým mechanismem účinku. Původně byl tanezumab vyvinut pro léčbu bolesti u nádorových onemocnění, ale již záhy byly provedeny i studie u osteoartrózy (máme osobní zkušenosti v rámci klinického hodnocení). Přestože ovlivnění bolesti u osteoartrózy touto léčbou bylo významné, studie u osteoartrózy byly načas přerušeny, protože se vyskytovaly případy rapidně progredující osteoartrózy. Zde se uplatnil mechanismus tzv. analgetického kloubu, kdy při totálním odstranění bolesti dochází k přetěžování a destrukcím. Aktuálně jsou studie obnoveny s tím, že došlo ke změně podávaní tanezumabu z intravenózního na subkutánní a jeho indikace se zaměřila na pacienty se selháním běžné analgetické medikace. Řadu takových pacientů známe například u průlomových bolestí při těžké koxartróze. Pečlivě byla sledována také bezpečnost léčby a lék je předložen k registraci. Kdyby dopadla úspěšně, byli bychom velmi rádi, protože se při léčbě bolesti stále používají nesteroidní antirevmatika, která mají u tohoto typu populace mnoho nežádoucích účinků.

Dalším charakteristickým rysem současné epochy je příchod biosimilárních léků. Po úspěšném vstupu do oblasti biologické léčby revmatoidní artritidy a spondyloartritid přichází nyní do praxe biosimilární teriparatid RGB-10. Regulační schválení biosimilárních léků je nyní již standardní a je dáno především doporučením Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA). Hlavní důraz je kladen vždy na analytickou část zkoušení a menší potom na klinické zkoušení, kde zpravidla stačí jedna kvalitní klinická randomizovaná studie proti referenčnímu přípravku. Jedna z těchto studií je prezentována v tomto čísle a jde o první biosimilární lék v anabolické léčbě osteoporózy. Dosavadní zkušenosti s biosimilárními léky v České republice jsou pozitivní a farmakovigilační protokoly neprokazují žádné nové signály, a to ani při switchování přípravků. Nutné je ale zdůraznit, že jedinou výhodou a důvodem zavádění biosimilárních léků je jejich nižší cena.

Záměrně na konec jsem si nechal publikaci týkající se screeningu hydroxychlorochinové retinopatie. Zatímco výše zmíněné léky jsou novinkou v posledních 5-10 letech, hydroxychlorochin byl syntetizován již v průběhu 2. světové války k léčbě malárie. Důvodem k podávání u artritidy byly náhodně pozorované příznivé účinky léku u jedinců, kteří měli artritidu. V poválečném období pak bylo zjištěno, že tyto protizánětlivé účinky sice existují, ale jsou slabé a následné zvyšování dávek potom vedlo k poškození oka (jak ve smyslu retinopatie či makulopatie, tak klasického obrazu býčího oka). V pozdějším vývoji se začaly užívat nižší dávky a vyvinula se řada schémat sledování bezpečnosti antimalarik. S nástupem účinnějších léků jsme také téměř opustili jeho užívání v indikaci revmatoidní artritidy a hydroxychlorochin se začal aktivně používat v léčbě systémového lupus erythematodes. V této indikaci naopak velmi přibylo pozitivní evidence, takže dnes je hydroxychlorochin v podstatě používán u každého pacienta se systémovým lupus erythematodes. Tím se stalo sledování hydroxychlorochinové retinopatie opět aktuální. Při použití moderních technik bylo také zjištěno, že její výskyt je častější, než jsme se domnívali. Názory oftalmologů a revmatologů se mohou také lišit. Doporučení oftalmologů jsou zpravidla přísnější, ale otázkou zůstává jejich proveditelnost a cena. Všechny tyto aspekty jsou diskutovány v práci doc. Závady a zároveň také odrážejí diskuse na téma, které proběhlo na konferenci Revmatologického ústavu s interdisciplinární problematikou revmatických a očních onemocnění.

Kongres EULAR byl tedy zrušen a probíhá v online formě. Nicméně epidemiologická situace v České republice umožňuje uspořádat kongres české a slovenské revmatologie v Olomouci v termínu 1.-3. 10. 2020. Dovolte, abych Vás jménem Výboru České revmatologické společnosti na tuto oblíbenou akci pozval.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.