Úvodník 03/2018

03/2018

Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

těžištěm dalšího čísla Farmakoterapeutické revue je revmatologie. Věnuji se tomuto oboru celý život a byl jsem šťastný, že jsem mohl sledovat neuvěřitelné pokroky oboru zvláště v posledních letech, které staví revmatologii mezi nejprogresivnější medicínské disciplíny, což potvrzuje i obsah revmatologické části tohoto čísla.

Revoluci v léčbě zánětlivých autoimunitních onemocnění přinesla biologická léčba, která byla zavedena do běžné klinické praxe před necelými dvaceti lety. Jako velmi úspěšná a dodnes nepřekonaná se ukázala blokáda cytokinu TNFa. Později přibyly i další biologické léky s jiným mechanismem účinku, jako je blokáda IL-6, depleční léčba cílená na B-buňky, blokáda kostimulace T-lymfocytů a v poslední době i blokáda nitrobuněčné signální transdukce u revmatoidní artritidy a blokáda IL-17 a IL-12/23 u spondyloartritid. Je zajímavé, že ačkoli je imunopatologická sít těchto onemocnění velmi komplikovaná, zásah byť do jedné cílené struktury (cytokinu, chemokinu, blokáda receptoru, antigenu na povrchu buňky) je účinný.

Jaká je tedy motivace farmaceutických firem investovat miliardy dolarů do vývoje nových biologických léčiv? Důvodů je několik. Prvním z nich je fakt, že při vývoji nových cílených léčiv vždy existuje naděje, že nové biologikum bude při navození remise onemocnění výrazně úspěšnější než stávající, nebo dokonce povede k vyléčení zánětlivého onemocnění, což se zatím nedaří. Druhým důvodem je fakt, že až u 30-40 % pacientů dochází k primárnímu či sekundárnímu selhání biologické léčby, a vzniká tak potřeba (tzv. unmet need) vyvíjet nové biologické látky.

Z nových biologických léčiv jsou v tomto čísle představeny dvě. Prvním je inhibitor receptoru pro IL-6 - sarilumab. Jde o druhý blokátor IL-6 po tocilizumabu, schválený pro běžnou klinickou praxi pro léčbu středně těžké a těžké revmatoidní artritidy. Podává se v dávce 200 mg s.c. každé dva týdny, což může být určitá komparativní výhoda oproti tocilizumabu, s nímž však má velmi podobný profil účinku, ale i nežádoucích projevů. Sarilumab prošel testováním u celého spektra různých forem revmatoidní artritidy. Je nutné vyzdvihnout jeho velmi dobrou účinnost při vynucené monoterapii DMARD. Pacientů s totální nesnášenlivostí konvenčních, syntetických DMARD je až 30 %. Pro ně se pak podle EULAR i ČRS na prvním místě doporučuje použití inhibitorů IL-6. Oba inhibitory IL-6 prokázaly v přímých srovnávacích studiích vyšší účinnost než blokátor TNFa adalimumab, a to konkrétně tocilizumab ve studie STRATÉGY a sarilumab ve studii MONARCH.

Druhým biologickým lékem uvedeným nedávno do klinické praxe je secukinumab, což je humánní monoklonální protilátka blokující IL-17A. Secukinumab je v současné době registrován pro léčbu středně těžké a těžké psoriázy, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy. Podává se subkutánně jednak v týdenních intervalech v tzv. indukční fázi a dále v intervalech čtyř týdnů.

U pacientů s ankylozující spondylitidou se doporučuje dávka 150 mg, u psoriázy pak 300 mg. V tomto čísle je publikován přehledový článek, který účinek secukinumabu u nemocných s psoriázou ve studiích ERASURE, FIXTURE a SCULPTURE potvrzuje. Dosažení skóre PASI 75 po pěti letech léčby téměř u 90 % pacientů je nutno považovat za vynikající a pravděpodobně vyšší než u anti-TNF, i když přímá srovnávací studie nebyla provedena.

Secukinumabu je věnována i rozšířená kasuistika prim. Suchého, který demonstruje účinnost tohoto léku i v druhé linii biologické léčby po selhání terapie anti-TNF.

Problematice axiálních spondyloartritid (axSpA) je věnován přehledový článek dr. Hušákové. Termín axiální spondyloartritida, který v sobě zahrnuje jak ankylozující spondylitidu, tak tzv. non-radiografickou axSpA, se používá již téměř deset let, v širší lékařské komunitě, zvláště nerevmatologické, zatím ale ne zcela zdomácněl. Přitom jeho hlavní význam je v tom, že umožňuje časnější diagnostiku axSpA. Zatímco zpoždění v diagnóze od prvních symptomů do stanovení diagnózy bývalo v průměru až devět let, některé novější epidemiologické studie ze západní Evropy ukazují zkrácení až na polovinu či více. Na druhé straně se ukázalo, že hodnocení sakroiliakálních kloubů magnetickou rezonancí, což je pilíř diagnostiky axSpA, není v běžné klinické praxi bez problémů. Ve druhé části publikace se autorka věnuje problematice léčby axSpA a opírá se přitom o doporučení ASAS/EULAR z roku 2016. Velmi dobře jsou prezentována indikační kritéria pro zahájení léčby, způsoby hodnocení aktivity a účinnosti léčby, a dále pak určité body ke zvážení, které je nutno brát v úvahu při výběru biologického léku, a to buď anti-TNF (monoklonální protilátky, solubilní receptor) nebo inhibitory IL-17. Axiální spondyloartritidu je také nutno považovat za fenotypově velmi heterogenní onemocnění s častými extraskeletálními projevy a komorbiditami a nutností interdisciplinární spolupráce při jejich léčbě.

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je heterogenní skupina onemocnění, která začíná před 16. rokem pacienta. V úvodu publikace autorka uvádí klasifikaci JIA podle ILAR, která zahrnuje sedm podtypů. Dále pak jsou velmi přehledně v tabulce uvedena současná doporučení a postupy pro formu oligoartikulární JIA, polyartikulární JIA, systémovou JIA s převažujícími kloubními projevy a systémovou JIA s převažujícími systémovými projevy. V léčbě JIA se používají všechny přípravky anti-TNF s výjimkou certolizumabu, abatacept, rituximab, inhibitory IL-6 a IL-1. Inhibitor IL-1 anakinra je vysoce účinný u systémových forem, ale jeho účinnost nebyla prokázána u polyartikulárních forem. Inhibitor IL-6 tocilizumab má indikaci ve třetí linii u systémových forem a dále u vysoce refrakterních polyartikulárních forem JIA. Při biologické léčbě JIA je třeba zdůraznit nutnost zajištění hladkého přechodu léčby mezi pediatrem a revmatologem pečujícím o dospělé pacienty.

Jednou z forem JIA je systémová forma, která se také po svém objeviteli nazývá Stillovou nemocí. Je zajímavé, že dospělou formu Stillovy nemoci popsal až po více než sedmdesáti letech Eric Bywaters v roce 1971. Diagnóza, jak uvádí autorka článku, je zdlouhavá, protože jde o typickou situaci per exclusionem s širokou diferenciální diagnózou. V širším kontextu dnes patří Stillova nemoc dospělých mezi IL-1 dependentní stavy. Při léčbě se používají glukokortikoidy, methotrexat a další csDMARD, u rezistentních forem pak biologické léky. Nejprůkazněji byla účinnost doložena u inhibitorů IL-1 a IL-6.

Jako důkaz o tom, že revmatologie není jen biologická léčba, svědčí další tři publikace, i když i do těchto klinických jednotek již biologická léčba opatrně vstupuje. První z nich je dnavá artritida, jejíž diagnostika a terapie je předmětem mého článku. V klinické praxi činí diagnóza dny překvapivě stále problémy. Proto je první část práce věnována problémům diagnostiky. Jsou uvedena diagnostická kritéria EULAR, je zdůrazněn stále význam krystalografické analýzy. Z moderních zobrazovacích metod se pak stále více používá ultrasonografie a výpočetní tomografie s duální energií záření. Několik novinek je i v terapii dny. Byly publikovány principy nové strategie tzv. léčby k cíli (treat-to-target). Cílovou hodnotou urikemie je u pacientů se dnou 360 pmol/l a méně a u nemocných s tofózní dnou pak 300 pmol/l a méně. Při zahajování hypourikemické léčby se doporučuje profylakticky podávat 3-6 měsíců 1 tbl. kolchicinu denně. Již ne zcela novým lékem je selektivní, nepurinový inhibitor xanthinoxidázy - febuxostat. Je indikován k léčbě hyperurikemie ve druhé linii při nedostatečném účinku nebo nesnášenlivosti allopurinolu. Výhodný je u nemocných s poruchou funkce ledvin, protože na rozdíl od allopurinolu není nutné jeho dávky redukovat. Zcela novou látkou snižující urikemii jiným mechanismem účinku, kterou řadíme mezi urikosurika, je lesinurad. Jde o blokátor transporteru URAT-1 v ledvinách. Používá se vždy v kombinaci s blokátory xanthinoxidázy, nikoli v monoterapii. A oním prvním biologickým lékem, který vstupuje do arény léčby dny, je inhibitor IL-1 - canakinumab. Jeho aplikace u této diagnózy byla motivována pochopením patogeneze vzniku dnavého záchvatu, aktivací mechanismů vrozené imunity, vzniku inflamasomu a úlohy IL-1. Canakinumab je indikován u nemocných s velmi závažnou formou dny, častými záchvaty a rezistencí na konvenční léčbu. Aplikuje se v prvních pěti dnech dnavého záchvatu. Snižuje intenzitu zánětu, bolesti a též riziko recidiv.

Další klinickou jednotkou, která v praxi činí problémy, je polymyalgia rheumatica. Problémem v diagnostice je fakt, že neexistuje specifický test, který by potvrzoval diagnózu a jde opět o stav tzv. per exclusionem. Určitým pomocným vyšetřením jsou zobrazovací metody, jako je ultrasonografie či magnetická rezonance, které někdy mohou postižení ramenních pletenců zánětem objektivizovat, i když opět ne zcela specificky. Nebezpečím nepoznané polymyalgia rheumatica může být současně přítomná obrovskobuněčná arteriitida, která může vést k ireverzibilní slepotě. Základem léčby polymyalgia rheumatica jsou glukokortikoidy. Iniciální dávka u polymyalgia rheumatica se pohybuje v rozmezí 15-25 mg denně. Při rezistentních formách se pak používají methotrexat a další csDMARD, pro refrakterní formy se může použít tocilizumab. Podání dalších imunosupresiv má tzv. kortikosteroidy šetřící efekt, neboť snižuje nutnou denní i kumulativní dávku glukokortikoidů. Léčba musí být dlouhodobá. U většiny pacientů trvá 1-2 roky, část pacientů musí užívat glukokortikoidy až 4,5 roku. Při příliš rychlé detrakci glukokortikoidů jsou častá nová vzplanutí nemoci.

V posledních několika měsících byla v rámci vyšetřování a diferenciální diagnózy na našem oddělení zjištěna u dvou pacientů pozitivita HIV protilátek. To bylo motivací, spolu s faktem zvyšujícího se záchytu HIV v posledním roce, k sepsání článku dr. Hořínkové a spol. HIV pozitivní pacienti mohou mít různá systémová, zánětlivá revmatická onemocnění, jako je reaktivní artritida, psoriatická artritida, myopatie, vaskulitida či Sjogrenův syndrom. Některá onemocnění jsou pak pro HIV infekci specifická, jako např. HIV-asociovaná artritida nebo difuzní infiltrativní lymfocytární syndrom. V diferenciální diagnóze je proto nutné na tato onemocnění myslet, zvláště u homosexuálů a uživatelů drog.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Přednosta Revmatologické kliniky 1. LF UK a ředitel Revmatologického ústavu v Praze