Zpráva z kongresu ADA 2021

05/2021

Kongres Americké diabetologické asociace (American Diabetes Association, ADA) se měl letos uskutečnit v hlavním městě USA Washingtonu, D. C., ale podle očekávání byl klasický kongres nakonec nahrazen formou virtuální. Kongres se konal v plánovaném termínu 25.-29. června a přes menší počet prezentovaných zásadních velkých studií přinesl mnoho zajímavého. Podobně jako v loňském roce mohli registrovaní účastníci sledovat přednášky buď „živě", tedy v době, kdy byly v rámci programu plánovány, nebo kdykoliv poté.

SLAVNOSTNÍ BANTINGOVA PŘEDNÁŠKA

Nejprestižnější událostí každého kongresu ADA je slavnostní přednáška laureáta Bantigovy ceny udělované za významný vědecký přínos v oblasti diabetologie. Letošní přednášku měl dánský profesor Jen Juul Holst, jeden z objevitelů inkretinového účinku a autor mnoha skvělých vědeckých prací na toto téma. Je jasné, že právě tento koncept představuje jeden z nejvýznamnějších nových směrů léčby nejen diabetu 2. typu, ale také obezity, a to nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků.

DIETY A SACHARIDY

Sekce na téma Příjem sacharidů a jeho vliv na tělesnou zdatnost přinesla zajímavé přednášky, byť překvapivě nikoliv debatu na téma, zda je pro diabetiky lepší ketogenní, nebo vegetariánská dieta. První přednášející Dr. James Horton z Liverpoolu hned na počátku deklaroval, že žádného diabetika nikdy neléčil a že se věnuje převážně péči o nutrici jednoho ze špičkových cyklistických týmů - týmu Sky. Ve své přednášce jednoznačně konstatoval, že není pochyb o přínosech příjmu sacharidů během fyzické aktivity, který zvyšuje cvičební kapacitu a výdrž. Během tréninkové fáze může být přínosná i nízkosacharidová dieta, která podle některých studií zvyšuje aktivitu AMP-kinázy i mitochondriální denzitu v příčně pruhovaných svalech. Z celé přednášky byly asi nejzajímavější informace o dietním režimu cyklistů profesionálního týmu Sky, jehož uplatnění se ovšem u našich pacientů asi nedočkáme. Během Tour de France je s každou další etapou v jejich jídelníčku postupně zvyšován příjem sacharidů k urychlení obnovy svalového glykogenu a nejvyšší je právě v posledních etapách. Špičkoví cyklisté za etapu klidně zkonzumují 450 až 500 gramů sacharidů. Druhá přednáška Dr. Ralpha B. DAgostina Jr. z Floridy byla zaměřena převážně na nízkosacharidovou dietu a podrobně rozebírala její přínosy zejména při adaptaci svalového metabolismu při pravidelném tréninku, ale také možnost léčby epilepsie rezistentní na jiné typy terapie.

GLIFLOZINY, LEDVINY, SRDEČNÍ SELHÁNÍ, A DOKONCE I COVID-19

Sekce s názvem Křižovatka diabetu, srdečního selhání a onemocnění ledvin - výzvy a nové pohledy shrnula možnosti léčby srdečního selhání a diabetického onemocnění ledvin. Je známo, že výskyt srdečního selhání je u diabetiků významně vyšší než u nediabetiků, častější je jeho těžší průběh a horší prognóza. Jednoznačným přínosem v léčbě jsou inhibitory SGLT-2, přičemž nejsilnější důkazy včetně snížení mortality jsou pro dapagliflozin ze studie DAPA-HF a empagliflozin ze studie EMPEROR-Reduced, a to v obou případech jak u diabetiků, tak i nediabetiků. Další přednáška se věnovala možnostem prevence progrese diabetického onemocnění ledvin. Byla zde shrnuta celá řada možností, počínaje nízkoproteinovou dietou přes velmi významný účinek bariatrické chirurgie (zlepšení kombinovaného renálního cíle až o 67 %). Významnou nefroprotektivitu má také mineralokortikoidní antagonista finerenon. Zde došlo ve studii FIDELIO u diabetiků 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin s albuminurií při léčbě finerenonem oproti placebu k poklesu primárního renálního cíle o 18 % a k poklesu kombinovaného cíle (kombinace úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních cévních mozkových příhod, nefatálního infarktu myokardu a hospitalizace pro srdeční selhání) o 14 %. Shrnuty byly i výsledky studií s glifloziny, především výsledky poslední studie DAPA-CKD srovnávající dapagliflozin s placebem u diabetiků i nediabetiků s onemocněním ledvin, která prokázala významnou nefroprotektivitu dapagliflozinu jak u diabetiků, tak i nediabetiků. Podobně pozitivní výsledky (pouze u diabetiků) přinesla již dříve ukončená studie CREDENCE s canagliflozinem a významné zlepšení renálního cíle bylo zaznamenáno i v kardiovaskulárních studiích EMPAREG-Outcomes s empagliflozinem a DECLARE s dapagliflozinem. Závěrečná přednáška shrnovala možnosti kombinace agonistů GLP-1 a gliflozinů při prevenci a léčbě kardiovaskulárních a renálních komplikací. Primárním mechanismem účinku agonistů GLP-1 se zdá být působení antiaterosklerotické a protizánětlivé, zatímco inhibitory SGLT-2 ovlivňují především kardiorenální hemodynamiku a energetický metabolismus myokardu. Kombinace by tedy měla být ještě účinnější.

Zajímavý koncept testovala studie DARE-19 prezentovaná prof. Mikhailem N. Kosiborodem z Univerzity v Kansas City. Šlo o multicentrickou randomizovanou studii, jejímž cílem bylo prokázat, že podávání dapagliflozinu ve srovnání s placebem snižuje u pacientů s covidem-19 a kardiometabolickými rizikovými faktory riziko multiorgánového selhání. Studie prokázala pouze numerický, avšak nikoliv statisticky významný pokles primárního cíle. Výsledky však lze jistě považovat za důkaz bezpečnosti podávání dapagliflozinu u pacientů s akutní respirační infekcí.

JAK PŘEDCHÁZET KARDIOVASKULÁRNÍM KOMPLIKACÍM U DIABETŮ 1. TYPU

Sekce Obezita a kardiovaskulární onemocnění u diabetu 1. typu přinesla zajímavý přehled možností kardiovaskulární prevence u těchto pacientů. V americké populaci dospělých diabetiků 1. typu má 33 % pacientů nadváhu a 31,9 % obezitu, celkově tedy 65 % nemocných nemá normální hmotnost. S nárůstem tělesné hmotnosti se pak přidružují komplikace podobné jako u diabetiků 2. typu - tedy inzulinová rezistence, arteriální hypertenze, dyslipidemie a také výrazně zvýšené kardiovaskulární riziko. Pravděpodobnost kardiovaskulárních komplikací stoupá s rostoucím BMI a dávkou inzulinu, s poklesem eGFR a také s přítomností dyslipidemie a arteriální hypertenze. U pacientů s diabetem 1. typu dochází ke vzniku kardiovaskulárních komplikací o deset až patnáct let dříve než u zdravé populace, a ani premenopauzální období u žen před vznikem těchto komplikací nechrání. Zajímavým konceptem je využití léků indikovaných u diabetiků 2. typu pro léčbu diabetu 1. typu. Asi největší potenciál zde mají glifloziny, a to i s ohledem na fakt, že výskyt srdečního selhání je u diabetu 1. typu ještě vyšší než u diabetu 2. typu. V České republice je pro podávání u diabetu 1. typu schválen pouze dapagliflozin v dávce 5 mg denně, není však zatím pojišťovnami hrazen z veřejného pojištění.

NOVINKY V INZULINOTERAPII

Mnoho nového se je také v oblasti inzulinové léčby. V první přednášce byla srovnávána doba nutná ke korekci hyperglykemie při vynechání bolusu podávání inzulinu lispro a ultrarychlého inzulinu lispro u pacientů léčených inzulinovou pumpou. Bylo prokázáno, že při použití ultrarychlého inzulinu lispro je normalizace glykemie o 16 minut rychlejší. Další přednáška prezentovala srovnání trvání délky hypoglykemie při léčbě inzulinem IcoDeg s aplikací 1x týdně (výrobce Novo Nordisk) a inzulinem glarginem 100 j/ml v rámci posthoc analýzy studií 2. fáze. Jak procento času stráveného v hypoglykemii, tak i čas v cílovém rozmezí byly stejné. Delší biologický poločas eliminace tohoto inzulinu tedy není spojen s protrahovanou hyperglykemií. Zajímavá byla také přednáška představující nový inzulin s aplikací 1x týdně od firmy Eli Lilly, tzv. Fc-BIF inzulin. Prodloužení účinku je zde dosaženo navázáním Fc fragmentu IgG na molekulu inzulinu, podobně jako v případě dulaglutidu. Pokud jde o pokles HbA_1c, byly prokázána non-inferiorita vůči inzulinu degludeku. Denní variabilita účinku byla nižší při podávání Fc-BIF inzulinu. V rameni s Fc-BIF s méně intenzivní titrací byla významně vyšší glykemie nalačno a zároveň mírně nižší výskyt noční hypoglykemie.

AGONISTÉ GLP-1 A KOMBINOVANÍ AGONISTÉ V LÉČBĚ DIABETU A OBEZITY

Samostatná sekce byla věnována prezentaci výsledků programu STEP - podávání semaglutidu v dávce 2,4 mg 1x týdně s.c. u pacientů s obezitou. Významný antiobezitický účinek semaglutidu je dán kombinací vazby na periferní receptory napojené na nervus vagus a působení centrálního po průniku do centrálního nervového systému. Podobně jako v případě liraglutidu je při podávání vyšších dávek (v případě semaglutidu nad 1 mg 1x týdně s.c.) přítomen silnější antiobezitický účinek, zatímco vliv na kompenzaci diabetu se již prakticky nemění nebo stoupá jen velmi mírně. V programu STEP vedl semaglutid k poklesu hmotnosti o 15-17 % u pacientů s obezitou bez diabetu a o 10 % u diabetiků s obezitou. Prokázán byl i pozitivní vliv semaglutidu na řadu kardiometabolických rizikových faktorů. Dochází k významnému poklesu viscerálního tuku, krevního tlaku, lipidů (především VLDL a triglyceridů). Významný je také pokles subklinického zánětu měřený jako snížení hladin C-reaktivního proteinu. Naopak rozdíl v poklesu HbA_1c byl mezi dávkou 1 mg a 2,4 mg semaglutidu pouze 0,1 %. V poslední shrnující přednášce bylo konstatováno, že kromě dobré účinnosti má semaglutid také značnou interindividuální variabilitu, která je ostatně typická pro prakticky všechna antiobezitika. 10 % pacientů zhubne o více než 30 % hmotnosti, což jsou výsledky srovnatelné s bariatrickou chirurgií. Na druhou stranu 10 % pacientů bez diabetu a 30 % diabetiků s obezitou zhubne při této léčbě o méně než 5 % výchozí tělesné hmotnosti.

S velkou pozorností jsou sledovány výsledky studií zaměřených na účinnost a bezpečnost kombinovaného agonisty GLP-1 a GIP receptorů tirzepatidu, kterým bylo v rámci kongresu ADA věnováno rovněž samostatné symposium. Prezentovány byly programy studií SURPASS a je nutno říci, že určitě také nezklamaly. Při podávání tirzepatidu v dávkách 5, 10 a 15 mg dochází k poklesům hodnot HbA_1c v rozmezí 1,8 % a 2,59 % a snížení hmotnosti o 7,6 až 13 kg. Byla prokázána superiorita tirzepatidu vůči inzulinu degludeku i inzulinu glarginu. V přímém srovnání byl také tirzepatid ve všech dávkách účinnější než semaglutid v dávce 1 mg 1x týdně, a to jak při snížení hmotnosti, tak při zlepšení kompenzace diabetu. Je škoda, že srovnání nebylo provedeno i proti vyšším (antiobezitickým) dávkám semaglutidu. Zde mohla být kompetice jistě zajímavější. Pozitivním nálezem byl akceptovatelný výskyt nežádoucích účinků (především gastrointestinálních), který byl dosti srovnatelný se semaglutidem.

STUDIE GRADE ANEB KTERÝ DRUHÝ LÉK DO KOMBINACE K METFORMINU

Pravděpodobně nejočekávanějšími výsledky letošního kongresu ADA byla prezentace výsledků americké studie GRADE, která sledovala v randomizovaném uspořádání účinnost a bezpečnost různých typů antidiabetické léčby přidané k metforminu. Pacienti byli randomizováni k derivátu sulfonylurey glimepiridu, inhibitoru DPP-4 sitagliptinu, agonistovi GLP-1 liraglutidu a inzulinu glarginu s koncentrací 100 j/ml. Vzhledem k zahájení studie v roce 2013 nebyly mezi studovanými léky inhibitory SGLT-2, které v té době ještě nebyly schváleny FDA. Primárním cílem byla ztráta účinnosti léčby definovaná jako hodnota HbA_1c 7,0 % (53 mmol/mol). Během sledování trvajícího přes čtyři roky dosáhlo tohoto primárního cíle 67 % pacientů léčených glarginem, 68 % pacientů užívajících liraglutid, 72 % s glimepiridem a 77 % pacientů, kterým byl podán sitagliptin. Průměrný čas do výskytu primárního cíle byl při léčbě glarginem 861 dní, při léčbě liraglutidem 882 dní, při léčbě glimepiridem 810 dní a při léčbě sitagliptinem 697 dní. Skupiny se nelišily ve výskytu mikrovaskulárních komplikací. Kombinovaný makrovaskulární primární cíl (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální cévní mozkové příhody, nefatální infarkt myokardu, hospitalizace pro srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, transitorní ischemická ataka, revaskularizace) byl snížen ve skupině s liraglutidem. Výskyt těžké hypoglykemie byl nejvyšší při podávání glimepiridu, gastrointestinální nežádoucí účinky byly nejčastější při léčbě liraglutidem.

NOVÝ KONSENZUS LÉČBY DIABETŮ 1. TYPU

Velmi očekávaná byla prezentace první pracovní verze společného konsenzu ADA / EASD (European Association for the Study of Diabetes) k léčbě diabetu 1. typu. Předsedajícími panelu byla prof. Anne Petersová za ADA a prof. Richard Holt za EASD. Úspěchem střední a východní Evropy je jistě fakt, že členem panelu je také profesor Tomasz Klupa z polského Krakova. Jinak ale konsenzus žádná zásadní překvapení nepřinesl. Nesl se podobně jako konsenzus léčby diabetes mellitus 2. typu ve znamení individualizovaného přístupu, který by při hodnocení kompenzace měl již kromě hodnoty HbA_1c zahrnovat i hodnocení času stráveného v cílovém rozmezí, času stráveného v hyperglykemii a hypoglykemii a glykemické variability. Použití kontinuálních senzorů i flash senzorů je silně doporučeno, ovšem v řadě zemí zůstává s ohledem na chybějící nebo mimořádně omezenou úhradu zatím nedostupné.

STUDIE AMPLITUDE-O: EFPEGLENATID JAKO DALŠÍ KARDIOPROTEKTIVNÍ AGONISTA GLP-1

Jedinou větší kardiovaskulární studií, která byla na letošním kongresu ADA prezentována, byla randomizovaná studie AMPLITUDE-0. Výsledky ovšem stály za to. Tato studie srovnávala podávání dvou dávek agonisty GLP-1 efpeglenatidu (4 mg a 6 mg) s podáváním placeba u 4 076 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a anamnézou kardiovaskulárních komplikací nebo se sníženou renální funkcí (eGFR 25-59,9 ml/min). Při mediánu doby sledování 1,81 roku byl kombinovaný kardiovaskulární cíl (nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, úmrtí z kardiovaskulárních nebo z neurčených příčin) snížen o 27 % a kombinovaný renální cíl (snížení renální funkce nebo vznik makroalbuminurie) poklesl o 32 %. Zajímavým zjištěním byl fakt, že výsledek byl zřejmě závislý na dávce, tedy vyšší při podávání 6 mg než při podávání 4 mg efpeglenatidu, což v některých jiných kardiovaskulárních studiích zaznamenáno nebylo (ve většině byla ovšem testována jen jedna maximální dávka daných přípravků).

PŘÍŠTÍ ROK V NEW ORLEANS?

Příští kongres Americké diabetologické asociace by se měl konat v jedné z tradičních destinací v New Orleans v Louisianě. Toto zajímavé jižanské město s velkým kongresovým centrem bylo místem konání kongresu ADA již opakovaně. Věřme, že v roce 2022 se kongres bude opět konat i prezenčně. Přece jen virtuální kongresy osobní setkání s kolegy a možnost přímé diskuse výsledků úplně nahradit nemohou.

Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Centrum diabetologie, IKEM Laboratoř translační a experimentální diabetologie a obezitologie, IKEM